Maligne Lymphome: neues zu Antikörpern, Immuntoxinen und CAR-T-Zellen

Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) 2018, San Diego

In der Therapie von Lymphomen, insbesondere von Non-Hodgkin-Lymphomen, gibt es zwei entgegengesetzte Trends: Bei Niedrigrisiko-Erkrankungen von aggressiven Varianten wie dem Hodgkin- und dem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom sind die Ergebnisse so gut, dass man versucht, die Intensität der Behandlung zu reduzieren, um dem Patienten unnötige Toxizität zu ersparen. Bei anderen Entitäten hingegen sind neue Therapiemodalitäten wie Kinaseinhibitoren oder Immuntoxine auf dem Vormarsch, um Remissions- und Überlebensraten zu erhöhen; in einigen Fällen ist man dabei, mithilfe dieser Substanzen die Chemotherapie-Ära hinter sich zu lassen. Zu allen diesen Entwicklungen wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego im Dezember 2018 interessante Neuigkeiten präsentiert.


Schlüsselwörter: Hodgkin-Lymphom, indolente Non-Hodgkin-Lymphome, follikuläres Lymphom, diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, periphere T-Zell-Lymphome, CAR-T-Zellen


Hodgkin-Lymphom

Niedrigrisiko-Patienten: kein Verzicht auf Bestrahlung

Frühe Stadien des Hodgkin-Lymphoms mit günstiger Prognose werden bislang in der Erstlinie standardmäßig mit zwei Zyklen ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) und einer Involved-field-Bestrahlung mit 20 Gy behandelt. Die ausgezeichneten Langzeitergebnisse in dieser Patientengruppe warfen die Frage auf, ob man nicht bei Patienten, bei denen eine Positronenemissionstomografie (PET) nach den beiden Chemotherapie-Zyklen negativ ausfällt, auf die konsolidierende Radiotherapie verzichten könnte. Die Deutsche Hodg­kin-Studiengruppe (GHSG) hat das in ihrer großen HD16-Studie mit über tausend Patienten randomisiert überprüft [1]:

Randomisiert wurden in Zentren in Deutschland, Österreich, der Schweiz und den Niederlanden 1.150 erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Hodgkin-Lymphom im Stadium I/II und ohne Risikofaktoren (große mediastinale Tumoren, extranodale Erkrankung, hohe Erythrozyten-Senkungsrate, 3 oder mehr Lymphknotenregionen betroffen). Nach den beiden Zyklen ABVD wurde ein PET durchgeführt, das zentralisiert und verblindet beurteilt und bei einem Deauville-Score von 1 oder 2 als negativ gewertet wurde. Im Standardarm erhielten alle Patienten die zusätzliche Bestrahlung unabhängig vom PET-Resultat, im experimentellen Arm hingegen nur diejenigen mit einem positiven PET; bei einem negativen Ergebnis wurde nur nachbeobachtet.

Wie Andreas Engert, Köln berichtete, erwies sich die Strategie zur Reduktion der Therapieintensität leider nicht als erfolgreich: Beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben zeigte sich nach fünf Jahren ein Unterschied von 7,3% zuungunsten der reinen Chemotherapie (86,1% vs. 93,4%), was einer signifikanten Erhöhung des Risikos für Progression oder Tod um 78% entspricht (Hazard Ratio 1,78; 95%-Konfidenzintervall 1,02–3,12; p = 0,040). Der obere Grenzwert des 95%-Konfidenzintervalls, bis zu dem eine Nicht-Unterlegenheit der reinen Chemotherapie anzunehmen gewesen wäre, war vorab mit 3,01 definiert worden und wurde durch dieses Ergebnis überschritten. Nicht überraschend war, dass man beim Gesamtüberleben keinen Unterschied erkennen konnte; vermutlich, so Engert, wird sich ein solcher Unterschied bei diesen frühen Krankheitsstadien, wo die Prognose insgesamt sehr gut ist, auch nach längerer Beobachtungszeit nicht nachweisen lassen, weil es für solche Patienten sehr effektive Salvage-Therapien gibt.

In einer Subgruppenanalyse, so Engert, zeigte sich, dass man Patienten hinsichtlich des PET-Resultats noch feiner unterteilen sollte: Ein Deauville-Score von 4 stellt demnach einen Risikofaktor dar, denn diese Patienten schneiden auch nach der Strahlentherapie mit einem progressionsfreien 5-Jahres-Überleben von 80,9% signifikant schlechter ab als diejenigen mit niedrigeren Scores (93,1%) – entsprechend einer Differenz von 12,2% und einer Verdreifachung des Risikos (HR 2,94; p = 0,0004).

Die Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie bleibt also für diese Patienten auch in Zukunft der Standard, weil die HD16-Daten wie auch einige andere Studien belegen, dass das Rezidivrisiko bei Verzicht auf die Radiotherapie signifikant erhöht ist.

Indolente Non-Hodgkin-Lymphome 

GALLIUM: 4-Jahres-Resultate bestätigen Vorteil für Obinutuzumab

In der Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms ist die Immunchemotherapie mit einem Anti-CD20-Antikörper seit Langem Standard [2]; dabei ist Obinutuzumab, ein glykomodifizierter Antikörper der zweiten Generation, dabei, den früheren Standard Rituximab abzulösen – aufgrund der Ergebnisse der Phase-III-Studie GALLIUM, bei der in der Primäranalyse das progressionsfreie Überleben mit Obinutuzumab signifikant länger war als mit Rituximab [3]. Dieser Vorteil wird nun durch die 4-Jahres-Resultate bestätigt, die William Townsend, London, in San Diego vorstellte [4]:

Von den 1.202 Patienten mit follikulärem Lymphom wiesen nach median 57,3 Monaten Nachbeobachtungsdauer diejenigen, die Obinutuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie (Bendamustin, CHOP oder CVP) erhalten hatten, eine progressionsfreie 4-Jahres-Überlebensrate von 78,1% auf gegenüber nur 67,2% derer im Rituximab-Chemotherapie-Arm. Dieser Vorteil von fast 11% nach vier Jahren ist nicht nur statistisch signifikant [HR 0,73; p = 0,0034), sondern durchaus auch klinisch relevant und bestätigt damit die Rolle von Obinutuzumab-Chemotherapie als Standardtherapie in dieser Situation.

AUGMENT: R2 im Rezidiv besser als R

Immunmodulatorische Substanzen, wie sie auf der Basis von Thalidomid weiterentwickelt wurden, sind mittlerweile in der Therapie des Multiplen Myeloms fest etabliert. Sie zeigen multiple Wirkmechanismen (über T- und natürliche Killer-Zellen ebenso wie über das Microenvironment und direkt gegen die maligne B-Zelle) [5]. Beim ASH-Kongress 2017 wurden die Daten der Phase-III-Studie RELEVANCE bei follikulären Lymphomen präsentiert, in der eine Immunchemotherapie mit Rituximab randomisiert mit der Kombination aus Rituximab und Lenalidomid (R2) verglichen wurde, in beiden Fällen gefolgt von einer Rituximab-Erhaltung [6]: Beide Therapien erzielten vergleichbare Ansprechraten von 48% versus 53% bei progressionsfreien 3-Jahres-Überlebensraten von 77% und 78%. Beim ASH-Kongress in San Diego wurde nun die globale Phase-III-Studie AUGMENT vorgestellt, in der Rituximab in Kombination mit Lenalidomid bzw. mit Placebo verglichen wurde, und zwar bei insgesamt 358 Patienten mit rezidivierten oder refraktären indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen [7]. Nach median 28 Monaten Follow-up zeigte sich beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben beinahe eine Verdreifachung durch die Kombination von median 14,1 auf 39,4 Monate (HR 0,46; p < 0,0001; Abb. 1). Auch bei der Gesamtansprechrate (78% vs. 53%; p < 0,0001), der Komplettremissionsrate (34% vs. 18%; p = 0,001), der medianen Dauer des Ansprechens (36,6 vs. 21,7 Monate) und bei der Zeit bis zur nächsten Lymphom-Therapie (HR 0,54; p = 0,0007) war die Kombination deutlich überlegen. Auch das Gesamtüberleben (ein sekundärer Endpunkt) war nach median 28 Monaten für die Kombination tendenziell länger; der Unterschied war in der gesamten Kohorte noch nicht signifikant (HR 0,61; 95%-KI 0,33–1,13; nach zwei Jahren 93% vs. 87%), wohl aber in der Subgruppe der Patienten mit follikulärem Lymphom, d. h. der durch Lenalidomid erzielte Vorteil kann durch Salvage-Therapien nicht mehr aufgeholt werden.

Auf dem Boden dieser Daten ist eine Zulassung beim rezidivierten follikulären Lymphom zu erwarten.

Studien in Deutschland

Die Arbeitsgruppe Indolente Lymphome der German Lymphoma Alliance verwendet mittlerweile den CD20-Antikörper Obinutuzumab als Rückgrat für ihre aktuellen Erstlinien-Studienkonzepte. Während der  BTK-Inhibitor Ibrutinib bei den Raten an anhaltenden Remissionen nach einem Jahr dem Rituximab-Chemotherapie-Protokoll unterlegen war, wird in der kommenden Studiengeneration der Antikörper sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie mit Copanlisib, einem Zweitgenerations-Inhibitor der Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K) kombiniert, der in den USA bereits für diese Indikation zugelassen ist. Bei weniger fitten Patienten wird Obinutuzumab als Monotherapie gegen die Kombination mit Bendamustin getestet. Im Rezidiv ist die ReBeL-Studie schon einige Zeit aktiv, in der Rituximab und Lenalidomid in der Induktion mit Bendamustin kombiniert werden, gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome

FLYER: Deeskalation bei jüngeren Patienten mit niedrigem Risiko

In der Gruppe der aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome steht u. a. das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) im Vordergrund, das bei hoher Proliferationsrate unbehandelt innerhalb von Monaten zum Tod führt. Gerade die hohe Teilungsrate macht die Zellen aber anfällig für Chemotherapien, deren Wirksamkeit seit etwa 20 Jahren noch durch die Zugabe von Rituximab erhöht werden kann: Mit einer Immunchemotherapie, gegebenenfalls ergänzt um eine Strahlentherapie, lässt sich bei der Mehrzahl der Patienten bereits in der Erstlinie eine Heilung erreichen. Junge Patienten mit Niedrigrisiko-DLBCL (Alter ≤ 60 Jahre, Ann-Arbor-Stadium I oder II, altersadjustierter International Prognostic Index (aaIPI) 0 und niedrige Tumorlast, d. h. maximal < 7,5 cm) haben eine besonders günstige Prognose [8]. Hier stellte sich daher wie bei den Patienten mit frühem Hodgkin-Lymphom die Frage nach einer Deeskalation der Therapie, und in diesem Fall war eine solche Strategie auch erfolgreich, wie Viola Pöschel, Homburg/Saar mit den Daten der Phase-III-Studie 

FLYER zeigen konnte [9]:

Darin waren in einem Zeitraum von zehn Jahren 592 Patienten mit den genannten Eigenschaften im Alter zwischen 18 und 60 Jahren (median 48 Jahre) randomisiert worden, entweder sechs Zyklen R-CHOP oder viermal R-CHOP und zwei zusätzliche Dosen Rituximab zu erhalten. Für die finale Analyse standen laut Pöschel nach mehr als fünf Jahren medianer Nachbeobachtungsdauer 488 Patienten zur Verfügung: Hier war der Arm mit der reduzierten Chemotherapie mit einer Komplettremissionsrate von 92% versus 91% und einer progressionsfreien 3-Jahres-Überlebensrate von 96% versus 94% dem Standardarm nicht unterlegen (p = 0,760). Auch beim ereignisfreien (89% vs. 89%) und beim Gesamtüberleben nach drei Jahren (99% vs. 98%) zeigte sich kein Unterschied. In einer multivariaten Analyse, in der für Stadium und extranodale Beteiligung kontrolliert wurde, wurden für diese drei Outcome-Parameter Hazard Ratios von 1,0 (p = 0,896), 0,9 (p = 0,797) und 0,8 gefunden (p = 0,671). 4% der Patienten im experimentellen und 5% im Standardarm erlitten Rezidive.

Die Reduktion der Chemotherapie zahlte sich hinsichtlich der Toxizität aus, so Pöschel: Bei den hämatologischen Nebenwirkungen waren insbesondere Leukopenien und Anämien im experimentellen Arm deutlich seltener (Abb. 2), und bei den nicht-hämatologischen Toxizitäten wurde insgesamt eine Reduktion um etwa ein Drittel registriert (Tab. 1).

Anders als beim Hodgkin-Lymphom profitieren also bei den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen junge, d. h. bis zu 60-jährige Patienten mit Niedrigrisiko-Erkrankung von einer Deeskalation der Standardtherapie: Für sie sind auf dem Boden dieser Ergebnisse vier Zyklen CHOP-Chemotherapie mit sechs Dosen Rituximab der neue Standard in der Erstlinientherapie, mit dem die gleichen günstigen onkologischen Ergebnisse erzielt werden – bei deutlich geringerer Toxizität – als mit sechs Zyklen der vollen Chemoimmuntherapie.

PHOENIX: R-CHOP + Ibrutinib besser?

Das DLBCL wird in mehrere Subgruppen unterteilt, die sich immunhistochemisch oder per Genexpressionsanalysen differenzieren lassen. Eine Gruppe von Keimzentrums-ähnlichen Erkrankungen (GCB: Germinal Center B-Cell) hat eine bessere Prognose als die Non-GCB-Typen [10], aber in beiden Fällen gilt seit beinahe 20 Jahren R-CHOP unverändert als therapeutischer Standard [11]. Ibrutinib, ein Hemmstoff der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der bereits zur Behandlung verschiedener anderer 

B-Zell-Lymphome zugelassen ist, hat in frühen Studien eine Wirksamkeit beim rezidivierten ABC-Subtyp gezeigt [12, 13], der dem größten Teil der Non-GCB-DLBCL-Erkrankungen entspricht. In der globalen Phase-III-Studie PHOENIX erhielten unvorbehandelte Patienten daher zusätzlich zum klassischen R-CHOP-Protokoll Ibrutinib [14]:

Eingeschlossen wurden Patienten mit Non-GCB-DLBCL und höherem Risiko, d. h. Stadium II–IV und einem revidierten IPI-Score (R-IPI) von ≥ 1. Sie wurden zwischen sechs bis acht Zyklen R-CHOP und der zusätzlichen Gabe von Placebo- oder 560 mg Ibrutinib täglich randomisiert. Unter den 838 Non-GCB-Patienten wurde bei 567 mittels Genexpressionsprofilen ein ABC-Subtyp bestätigt. Nach einer medianen Nachbeobachtung von knapp drei Jahren zeigte sich im Gesamtkollektiv kein Unterschied, was Ansprechrate (89,3% vs. 93,1%), Komplettremissionen (67,3% vs. 68,0%) und auch den primären Endpunkt ereignisfreies Überleben (HR 0,934; p = 0,5906) anging; ähnliches galt für die Subgruppe der Patienten mit ABC-Typ. 

In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse ergab sich allerdings eine ausgeprägte Interaktion zwischen Alter und ereignisfreiem bzw. Gesamtüberleben: Bei unter 65-jährigen Patienten war der Vorteil im Ibrutinib-Arm beim ereignisfreien Überleben mit einer Hazard Ratio von 0,579 (95%-KI 0,380–0,881) ebenso deutlich wie beim Gesamtüberleben (HR 0,330; 95%-KI 0,162–0,673), während der Einsatz des BTK-Inhibitors bei den Älteren tendenziell eher ungünstig war.

Weitergehende Analysen zeigten, dass eine nicht vorhergesehene Zunahme der Toxizität bei den über 65-Jährigen (vor allem febrile Neutropenie und periphere Neuropathie) deutlich häufiger zu einem Aussetzen der Immunchemotherapie geführt hatte. Dadurch, so Younes, dürften sich zumindest teilweise die schlechteren Überlebensraten dieser Patienten erklären. Da die Studie formal negativ ausgefallen war, muss die Hypothese, dass die Zugabe von Ibrutinib bei jüngeren Patienten einen Vorteil bringt, in einer weiteren prospektiven Studie bestätigt werden.

CAR-T-Zellen beim DLBCL: anhaltende Wirksamkeit

Patienten mit DLBCL, die nach einer Erstlinientherapie rezidivieren oder gar therapierefraktär sind, haben eine sehr schlechte Prognose: Eine aktuelle Analyse der internationalen SCHOLAR-1-Studie mit den gepoolten Daten von 636 Patienten aus zwei Kohortenstudien und dem Follow-up von zwei weiteren klinischen Studien zeigte, dass von den refraktären Patienten lediglich 26% auf die Folgetherapie ansprechen – davon nur 7% mit einer Komplettremission – und dass die Gesamtüberlebenszeit in dieser Situation bei median nur 6,3 Monaten liegt [15]. Für diese Patienten gibt es seit Kurzem eine neue, gentherapeutische Option, nämlich autologe T-Zellen, die mit einem chimären Antigenrezeptor transfiziert werden (CAR-T-Zellen). Bei B-Zell-Lymphomen richtet sich dieser Rezeptor gegen das auf (auch malignen) B-Lymphozyten exprimierte CD19-Antigen. Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem DLBCL sind bislang zwei CAR-T-Zell-Präparate zugelassen – Axicabtagen Ciloleucel und Tisagen Lecleucel –, die in Phase-I/II-Studien die Prognose solcher Patienten deutlich verbessert haben:

So hatten auf Axicabtagen Ciloleucel in der ZUMA-1-Studie 82% der Patienten angesprochen, 54% sogar mit einer kompletten Remission [16]. Bei den 2-Jahres-Daten, die Sattva Neelapu, Houston, in San Diego vorstellte [17] und die mittlerweile auch voll publiziert sind [18], zeigte sich, dass nach median 27 Monaten Nachbeobachtungszeit die mediane Überlebensdauer noch immer nicht erreicht ist, d. h. dass der Wert sich letztlich gegenüber den historischen Daten [15] mehr als vervierfacht hat. Das progressionsfreie Überleben für alle in ZUMA-1 behandelten 108 Patienten liegt bei median 5,9 Monaten, aber die Patienten, die mit einer mindestens partiellen Remission angesprochen hatten, schnitten erheblich besser ab als diejenigen, die höchstens eine Krankheitsstabilisierung erzielt hatten (Abb. 3; [18]).

Aus der JULIET-Studie, in der mit Tisagen Lecleucel ein ganz ähnliches CAR-T-Zell-Präparat bei 115 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem 

DLBCL getestet worden war, berichtete Stephen Schuster, Philadelphia, dass nach median 19,3 Monaten 54% der Patienten angesprochen hatten, 40% mit einer Komplettremission [19]. Die mediane Dauer des Ansprechens ist noch nicht erreicht, die Raten für progressionsfreies Überleben lagen nach einem halben Jahr bei 66% und nach zwölf ebenso wie nach 18 Monaten bei 64%; später als elf Monate nach Infusion der T-Zellen ist bisher kein Rezidiv mehr aufgetreten. Für die Gesamtkohorte liegt die mediane Überlebensdauer bei 11,1 Monaten, die 12- bzw. 18-Monats-Raten betragen 48% bzw. 43%.

„Real-world“-Daten zu CAR-T-Zellen

Mittlerweile gibt es auch „Real-world“-Daten zu CAR-T-Zellen, beispielsweise eine retrospektive Untersuchung zu 76 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem B-Zell-Lymphom, die mit Axicabtagen Ciloleucel nach der Zulassung an verschiedenen Zentren in den USA behandelt worden waren [20]: Gesamtansprech- und Komplettremissionsraten nach vier Monaten waren mit 64% bzw. 41% niedriger als in der ZUMA-1-Studie; Gründe dafür sind möglicherweise, so Caron Jacobson, Boston, dass Patienten dieser Serie einen schlechteren Performancestatus und/oder eine andere Histologie (z. B. ein transformiertes follikuläres Lymphom) hatten. So zeigte sich eine negative Korrelation zwischen Outcome und Risikofaktoren wie IPI, Performancestatus, Tumorlast und CRP-Titern zu Beginn der Behandlung. 

Die wichtigsten Toxizitäten unter der CAR-T-Zelltherapie sind ein Zytokin-Release-Syndrom und Neurotoxizität, die in der Praxisstudie bei 17% bzw. 38% der Patienten mit einem Grad von 3 oder höher auftraten; zwei bzw. ein Patient verstarben daran. Das Ausmaß der Toxizitäten korrelierte nicht mit der Tumormasse oder mit dem Ansprechen, sondern mit der Erhöhung von inflammatorischen Markern und Lymphozyten – dahinter könnten sich, wie das auch in früheren Untersuchungen gezeigt wurde, die CAR-T-Zellen verbergen.

Von vier Patienten, die nach der Behandlung mit den CAR-T-Zellen eine Progression erlitten, konnten Lymphome biopsiert werden, wobei sich Anhaltspunkte für drei mögliche Resistenzmechanismen ergaben: einen Verlust des CD19-Antigens auf den Lymphomzellen („antigen escape“), ein inhibitorisches Tumor-Microenvironment und eine fehlende Infiltration der Lymphome mit CAR-T-Zellen. Die frühe Hochregulation von immunmodulatorischen Molekülen wie PD-L1 suggeriert, dass eine Kombination von CAR-T-Zellen und beispielsweise Immuncheckpoint-Inhibitoren bei manchen Patienten eine vielversprechende Option sein könnte.

Patienten interdisziplinär betreuen!

Die Therapie mit CAR-T-Zellen ist eine ganz neuartige Behandlungsmethode, die die durchführenden Zentren vor bisher nicht gekannte Herausforderungen stellt: Die Logistik der Gewinnung, Versendung, Manipulation und Rückführung der T-Zellen zum Patienten ist komplex und aufwendig; die anschließende Betreuung, vor allem die Behandlung der spezifischen und potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen erfordert ein interdisziplinäres Team, dem neben Hämatologen und Spezialisten für Stammzelltransplantation zahlreiche weitere Fachleute von der Neurologie über die Notfallmedizin bis zur Intensivmedizin angehören sollten. Im Klinikum Großhadern in München arbeitet beispielsweise seit Anfang 2019 eine interdisziplinäre CAR-T-Taskforce, in der insgesamt 18 Spezialisten aus diesen Gebieten entsprechende Patienten in genau abgestimmter Weise rund um die Uhr betreuen können (Kontaktadresse für Anfragen: cart@med.uni-muenchen.de).

T-Zell-Lymphome

ECHELON-2: Brentuximab Vedotin-CHP

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind eine seltene, aber schwer zu behandelnde Subgruppe von Non-Hodgkin-Lymphomen, für die es mit klassischen Chemotherapie-Regimes auf CHOP-Basis nur mäßig gute Resultate gibt. PTCL sind selbst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen: Systemische anaplastische großzellige Lymphome (sALCL) mit einer Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) sprechen besser auf die Chemotherapie an. sALCL insgesamt exprimieren durchweg das CD30-Oberflächenantigen, bei den übrigen Subtypen ist die Expression sehr variabel. Das ist auch klinisch von Bedeutung, weil mit Brentuximab Vedotin ein Antikörper-Toxin-Konjugat zur Verfügung steht, das an CD30 bindet und sein hochwirksames Toxin dadurch gezielt in die betreffenden Lymphomzellen einschleusen kann. Brentuximab Vedotin ist zur Behandlung von rezidivierten Hodgkin-Lymphomen und sALCL zugelassen und hat in einer Phase-I-Studie auch bei PTCL ermutigende Überlebensraten gezeigt.

Da es schwierig ist, bei einer so seltenen Entität die für eine Phase-III-Studie erforderlichen Patientenzahlen zu rekrutieren, wurde die ECHELON-2-Studie in 17 Ländern weltweit durchgeführt: Dadurch konnten insgesamt 452 Patienten eingeschlossen werden, die auf mindestens 10% der Zellen CD30 exprimierten; die überwiegende Mehrzahl von ihnen litt an sALCL, von denen wiederum die meisten ALK-negativ waren. Die Patienten erhielten randomisiert entweder das Standard-CHOP-Regime oder Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer CHOP-Variante ohne Vincristin (BV-CHP), da das Immuntoxin ebenso wie das Vinca-Alkaloid periphere Neuropathien verursachen kann. 

Die Ergebnisse, die Steven Horwitz, New York, beim Kongress in San Diego vorstellte [21] und die zeitgleich publiziert wurden [22], zeigen, dass bei den Toxizitäten (Grad < 3 ebenso wie Grad ≥ 3) keine Unterschiede zwischen den beiden Armen zu erkennen waren, wohl aber bei den Effektivitätsdaten: Primärer Endpunkt war hier das progressionsfreie Überleben (PFS), wobei eine autologe Stammzelltransplantation oder eine Radiotherapie nicht als PFS-Ereignis gewertet wurde. Das mediane progressionsfreie Überleben konnte durch den Einsatz von Brentuximab Vedotin anstelle von Vincristin von 20,8 auf 48,2 Monate mehr als verdoppelt und die 3-Jahres-Rate von 44% auf 57% erhöht werden (HR 0,71; p = 0,011; Abb. 4a). Darüber hinaus ließ sich auch beim Gesamtüberleben eine signifikante Verbesserung nachweisen – mit nur 23% Todesfällen unter dem Immuntoxin gegenüber 32% unter der konventionellen Chemotherapie (HR 0,66; p = 0,0244; Abb. 4b). Die Immunchemotherapie war bezüglich anderer sekundä­rer Endpunkte wie der Ansprechrate (83% vs. 72%; p = 0,0032) und der CR-Rate (68% vs. 56%; p = 0,0066) ebenfalls überlegen, und auch in der größten Subgruppe der Patienten mit sALCL (n = 314) reduzierte sich das Risiko für Progression oder Tod signifikant um 41% (HR 0,59; p = 0,0031).

Nach dieser bislang größten prospektiven und randomisierten Studie zur Therapie dieser Lymphome kann die Kombination aus dem Immuntoxin Brentuximab Vedotin und dem CHP-Chemotherapieregime als neuer Standard für sALCL gelten, bei anderen peripheren T-Zelllymphome sind die Daten allerdings nicht eindeutig; in den USA wurde das Immuntoxin unter dem Label einer „Breakthrough Therapy Designation“ in einem beschleunigten Genehmigungsverfahren bereits vor dem ASH-Kongress am 16. November 2018 für diese Indikation zugelassen [23].