Differenzialdiagnose der Splenomegalie

Die Splenomegalie kann Zufallsdiagnose oder Teil eines Symptomenkomplexes sein. Essenziell ist die Einordnung des Befundes zusammen mit anderen Veränderungen, insbesondere von Blutbild, Lymphknoten und Leber. Der diagnostische Stellenwert einer alleinigen Milz-Biopsie oder einer diagnostischen Splenektomie ist in den meisten Fällen gering. Bei erfolgreicher Behandlung der Grunderkrankung ist die Splenomegalie bestenfalls reversibel oder zumindest in der Größe kontrollierbar. Bei nicht-maligner hämatologischer Grunderkrankung kann sich im Verlauf die Indikation zur Splenektomie ergeben. In besonderen Fällen kann die Bestrahlung einer vergrößerten Milz zur Symptomkontrolle erwogen werden.

Schlüsselwörter: Splenomegalie, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Lymphome, Leukämien, Speicherkrankheiten, Splenektomie, Milzbestrahlung

 

Physiologie

Die Milz ist das größte Organ des Immunsystems. Unter physiologischen Bedingungen ist sie bei der körperlichen Untersuchung nicht tastbar. Beim erwachsenen, gesunden Menschen liegt das Gewicht zwischen 50 g und 250 g, im Median bei 150 g [1]. Die sonografisch bestimmte Größe der Milz liegt beim Gesunden unter 13 x 5 cm [2]. Hauptaufgabe der Milz ist die Filtration des Blutes mit dem Ziel, Mikroorganismen, Eiweiße und zelluläre Blutbestandteile aus dem Blutstrom zu entfernen. Darüber hinaus werden sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort in der Milz initiiert. Im Fetus und unter bestimmten Bedingungen auch beim Erwachsenen ist die Milz Ort extramedullärer Blutbildung. Anatomisch setzt sich die Milz aus roter und weißer Pulpa zusammen [3]. Die rote Pulpa besteht aus venösen Sinus, Bindegewebe und Fibroblasten, den sogenannten Pulpa-Strängen. An diese grenzen retikuloendotheliale Zellen, v. a. Makrophagen an. In den Sinus werden Erythrozyten aus dem Blutstrom gepoolt und „konditioniert“, d. h. weniger verformbare, häufig ältere Erythrozyten, die nicht mehr in der Lage sind, in die venösen Sinus überzutreten, werden von Makrophagen abgeräumt. Die weiße Pulpa besteht aus zentral liegenden Arteriolen mit schichtweise gelagerten T- und B-Lymphozyten. Hier laufen viele Prozesse der humoralen und zellulären Immunität ab. Anatomisch bildet die Marginalzone den Abschluss der weißen Pulpa.

Pathophysiologie

Jede Vergrößerung der Milz über 10 cm wird als Splenomegalie bezeichnet; allerdings gilt es zu berücksichtigen, dass die Milzgröße sehr stark von Geschlecht und Körpergröße abhängt [4]. In der Praxis wird eine Milzgröße ab 13 cm als relevante Splenomegalie erachtet.

Physiologische Milzvergrößerungen

Akuter Blutverlust, Hämodilution und Infektionen führen zu einer physiologischen Milzvergrößerung mit vollständiger Rückbildung nach Wegfall des Auslösers [1]. Der Mechanismus einer Milzvergrößerung bei Schwangeren ist eng verknüpft mit einer gleichzeitigen Expansion des Blutvolumens [5].

Pathologische Milzvergrößerungen

Drei Mechanismen zur Entstehung einer pathologischen Milzvergrößerung sind beschrieben: „gesteigerte Arbeitsleistung“ (Arbeits-Hyperplasie), Infiltration und Stauung (siehe Abb. 1; [1]).

Eine Arbeits-Hyperplasie tritt auf, wenn die normale Aktivität der Milz andauernd über normalem Niveau liegt. Beispiele dafür sind hereditäre und erworbene Erkrankungen mit erhöhtem Anteil pathologischer Erythrozyten wie Membranopathien, Hämoglobinopathien (Tab. 1) oder chronische Autoimmun-Hämolysen. Durch den andauernden Anfall großer Mengen pathologischer Erythrozyten kommt es zu deren Anhäufung in den Sinusoiden der Milz mit konsekutiver Splenomegalie. Akut wird dieser Mechanismus zum Beispiel bei der Sichelzellerkrankung als Sequestrations-Krise beschrieben. Durch die erhöhte Phagozytose-Aktivität kommt es auch zur Hyperplasie des retikuloendothelialen Systems (RES). Infektionen (Malaria, Epstein-Barr-Virus, Typhus) oder Autoimmunerkrankungen (Rheumatoide Arthritis – Felty-Syndrom, autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)) führen zu einer follikulären Hyperplasie. Im Rahmen einer Sarkoidose und bei hämatologischen Neoplasien (Haarzellerkrankung, maligne Lymphome) kann eine granulomatöse Entzündung mit Expansion der weißen Pulpa auftreten.
Eine Infiltration der Milz ist insbesondere bei Lymphomen, Leukämien (chronische myeloische Leukämie (CML), chronisch lymphatische Leukämie (CLL), selten akute myeloische Leukämie (AML)) und myeloproliferativen Neoplasien (primäre Myelofibrose (PMF), Polycythaemia vera (PV), essenzielle Thrombozythämie (ET)) relevant. Nicht-hämatologische Erkrankungen metastasieren verhältnismäßig selten in die Milz und sind in aller Regel durch fokale Läsionen gekennzeichnet. Bei Speicherkrankheiten wie dem Morbus Gaucher führt die massive Anreicherung von Speichermaterial in Makrophagen zu einer Splenomegalie.
Sehr häufig ist die stauungsbedingte Milzvergrößerung bei Blockade des venösen Rückstroms der Milz mit nachfolgender Vergrößerung und Fibrose der roten Pulpa sowie der Akkumulation von mit Hämosiderin beladenen Makrophagen. Ursachen hierfür können eine Milz-/Lebervenen-Thrombosierung sowie eine Leberzirrhose und Herzinsuffizienz oder eine Schistosomiasis sein.
Tritt eine extramedulläre Hämato­poese (EMH) auf, so ist die Milz in aller Regel mit involviert. Proliferierende Zellen „verstopfen“ die venösen Sinusoide und führen so zur Splenomegalie. Typischerweise kommt es zur EMH bei chronischer Hämolyse z. B. infolge von Membrano- oder Hämoglobinopathien (Sphärozytose, Thalassämie, Sichelzellanämie) oder bei Myelofibrose, seltener bei Knochenmark-Karzinose. Vorübergehend wird das Phänomen auch beobachtet bei Stammzellspendern nach Anwendung von Wachstumsfaktoren (G-CSF; [6]).

Klinik

Symptomatisch wird die vergrößerte Milz durch Völlegefühl, abdominelle Schmerzen, Hustenreiz und reduzierte Belastbarkeit. Insbesondere bei Patienten mit primärer Myelofibrose stellt dies ein Hauptsymptom dar, das die Lebensqualität der Patienten stark einschränken kann [7].
Klinisch auffällig wird der Patient aber möglicherweise auch primär durch die Symptome einer begleitenden Zytopenie z. B. infolge des Hypersplenismus oder einer mit der Grunderkrankung einhergehenden Knochenmark-Insuffizienz. Allgemeinsymptome wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust können auf eine maligne Erkrankung hinweisen, ebenso eine Lymphadenopathie, die aber auch Ausdruck einer autoimmunologischen oder infektiösen Genese der Splenomegalie sein kann. Anamnestische Risikofaktoren lassen eventuell auf eine Ethyl-toxische Hepatopathie schließen. Eine positive Familienanamnese für Hämoglobinopathien muss berücksichtigt werden. Selten wird eine Splenomegalie durch eine spontane Milzruptur diagnostiziert, eine schwere Komplikation, die einen chirurgischen Notfall darstellt.
In Fällen einer asymptomatischen, isolierten Splenomegalie ist ein abwartend-kontrollierendes Verhalten insbesondere bei jungen Patienten vertretbar, v. a. wenn ein reaktives Geschehen nach stattgehabtem Virusinfekt anzunehmen ist. Ein Befundwandel oder neue Beschwerden erfordern jedoch eine erneute Beurteilung, eventuell auch eine diagnostische Biopsie, falls die Veränderung anhaltend auf die Milz begrenzt bleibt. In diesem Kontext sollte aber berücksichtigt werden, dass eine Feinnadelbiopsie bei fokalen Läsionen aussagekräftiger ist als bei diffusen Veränderungen. Jedoch ist immer mit einem hohen Anteil falsch-negativer Befunde zu rechnen, insbesondere bei Lymphom-Erkrankungen [8].

Diagnostik

Eine bei der körperlichen Untersuchung tastbare Milz ist in aller Regel bereits als vergrößert zu interpretieren. Standardmaßnahme zur Bestimmung der Milzgröße ist die Sonografie. Damit können neben der Größe auch fokale Läsionen und strukturelle Veränderungen erfasst werden. Mittels Doppler-Sonografie sind zudem Gefäßveränderungen wie Thrombosen, Umgehungskreisläufe oder Fehlbildungen diagnostizierbar. Alternative bildgebende Verfahren wie Computer- oder Kernspintomografie können bei sehr adipösen Patienten notwendig werden. Die Bildgebung liefert zudem Hinweise über die Beteiligung anderer Organsysteme.
Die Begutachtung eines peripheren Blutausstrichs ist wegen der Häufigkeit hämatologischer Erkrankungen als Ursache einer Splenomegalie obligat. Hinweise auf eine mögliche Grunderkrankung lassen sich aus allen Zellreihen ableiten und können die weitere Diagnostik triggern (Abb. 2).

Insbesondere bei Verdacht auf Vorliegen einer malignen hämatologischen Erkrankung oder einer Knochenmark-Karzinose kann sich die Indikation zur Knochenmark-Diagnostik ergeben. Zeigt sich das Bild einer myeloproliferativen Neoplasie (MPN), schließt sich die entsprechende Molekulargenetik auf zunächst BCR-ABL1 und JAK2 an. Bei hämolytischer Anämie ist ein Coombs-Test zum Ausschluss einer Autoimmunhämolyse erforderlich. Fällt dieser negativ aus, sollte an eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie gedacht und eine entsprechende Durchflusszytometrie veranlasst werden, um auf das Vorliegen einer Defizienz von Glykosylphosphatidylinositol-verankerten Proteinen zu testen [9]. Falls im Blutausstrich Schistozyten sichtbar sind, werden weitere Schritte zur Abklärung einer thrombotischen Mikroangiopathie notwendig.
Bei Lymphom-Verdacht ist eine Biopsie oder idealerweise eine Lymphknoten-Exstirpation sowie eine Durchflusszytometrie aus peripherem Blut und/oder Knochenmark wegweisend. Sofern keine Lymphom-Erkrankung angenommen wird, liefert eine weiterführende Serologie eventuell Hinweise auf ein infektiöses oder autoimmunologisches Geschehen.
Lysosomale Speicherkrankheiten wie der M. Gaucher gehen häufig mit einer Splenomegalie einher, sind aber selten und betreffen meist auch andere Organsysteme. Anzustreben wäre eine frühzeitige Diagnose dieser hereditären Erkrankungen schon bei Neugeborenen [10]. Wegen der einfachen Durchführbarkeit eines Screening-Tests für lysosomale Speicherkrankheiten kann bei Verdacht auf eine Speichererkrankung vor invasiver Dia­gnostik ein Trockenbluttest durchgeführt werden, um z. B. einen M. Gaucher auszuschließen. In Abb. 2 ist ein möglicher dia­gnostischer Pfad zur Einordnung einer Splenomegalie dargestellt.

Therapie

Die Behandlung der Splenomegalie richtet sich nach der auslösenden Ursache. Im Falle von malignen Hämoblastosen weist eine rückläufige Milzgröße auf ein Therapieansprechen hin oder führt zu einer Verbesserung der Symptome. Bei der primären Myelofibrose kann durch den Einsatz von Ruxolitinib, eines JAK1/2-Inhibitors, eine bessere Reduktion der Milzgröße und der damit einhergehenden Beschwerden im Vergleich zur Standardtherapie (z. B. Hydroxycarb­amid) erzielt werden [11].
Die Splenektomie hat in der nicht-malignen Hämatologie ihren Stellenwert bei den Hämoglobinopathien wie der β-Thalassaemia major, sollte es zu einem erhöhten Transfusionsbedarf (> 200–220 ml/kg und Jahr) oder zu einem progredienten Hypersplenismus mit Zunahme von Zytopenie oder Schmerzen kommen. Auch die Sichelzellanämie mit hämolytischer Krise und Milzsequestration sowie die schwere Sphärozytose können Indikationen zur Splenektomie darstellen. Wegen der erhöhten Rate an thromboembolischen Ereignissen nach Splenektomie bei Patienten mit Sphärozytose sollte die Indikation hier sehr zurückhaltend gestellt werden. Eine Autoimmunhämolyse oder Immunthrombozytopenie nach Versagen der immunsuppressiven Therapie können ebenfalls Indikationen zur Milz­entfernung darstellen. Als Goldstandard gilt die Multi-Trokar-Laparoskopie bei einer Milzgröße bis 15 cm, während bei ausgedehnter Splenomegalie über 20 cm noch die Laparotomie zum Einsatz kommt [12].
Lokaltherapeutische Verfahren können auch in palliativer Situation bei malignen Hämoblastosen mit symptomatischer Splenomegalie eingesetzt werden. Als nicht-invasives Verfahren findet die Milzbestrahlung Anwendung, für die eine komplette bis partielle Ansprechrate von 85–90% beschrieben ist [13].
Bei funktioneller und anatomischer Asplenie ist die dringende Einhaltung der Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts zu berücksichtigen, um eine OPSI (Overwhelming Post-Splenectomy Infection) zu vermeiden.

Autoren
PD Dr. med. Martin Bommer
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin und Infektionskrankheiten Alb-Fils-Kliniken, Göppingen
Dr. med. Monika Meissner
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