Nerven und Rheuma – Quo vadis

Aus der Klinischen Forschung

Vier Nervensysteme steuern das Immunsystem bei Rheuma: 1) Das sensible Nervensystem macht neurogene Entzündung (hat aber auch antientzündliche Funktionen), 2) das sympathische Nervensystem ist pro- und antientzündlich, 3) das parasympathische Nervensystem ist vorrangig antientzündlich und 4) das enterische Nervensystem bedarf weiterer Klärung. Die Nervensysteme besitzen spezifische Nervenbahnen mit Neurotransmittern/Neuropeptiden. Die Heterogenität der Wirkungen auf das Immunsystem erklärt sich durch eine Vielzahl an Rezeptoren mit teils gegensätzlich wirkenden Signalkaskaden. Die Hemiparese schützt vor rheumatischen Entzündungssituationen, was für die bedeutende Rolle dieser Nervensysteme spricht. Erste Therapien auf dem Boden der Nervensysteme kommen in die Klinik (Electroceuticals).

Schlüsselwörter: Nervenbahnen, Neurotransmitter, rheumatoide Arthritis, Rheumatologie

Einleitung

Die neuroendokrine Immunologie interessiert sich für die Einflussnahme des Hormonsystems einerseits und der Nervensysteme mit Nervenbahnen und Neurotransmittern/Neuropeptiden andererseits auf die Entzündung und Immunfunktion, zum Beispiel bei rheumatologischen Krankheiten. Im Gegensatz dazu fokussiert die Neuroimmunologie auf den pathologischen Einfluss des Immunsystems auf neuronale Strukturen (wie bei multipler Sklerose). Wurden vor zwei Jahrzehnten beide Felder oft getrennt behandelt, beginnen sich die Grenzen mehr und mehr aufzulösen. Die neuroendokrine Immunologie hatte in Deutschland ihren Start in den frühen 1990er-Jahren (Förderung durch die Volkswagen-Stiftung und dann durch die DFG). Sie ist seit Ende der 1990er-Jahre im German-Endocrine-Brain-Immune-Network (GEBIN: www.gebin.org) neben anderen Inhalten repräsentiert.
In diesem Artikel wird nun der Einfluss der Nervensysteme auf das Immun-/Entzündungsgeschehen kurz dargestellt (nicht jener der Hormone). Man unterscheidet grundsätzlich vier wichtige Nervensysteme und dementsprechend typische Neurotransmitter/Neuropeptide (Tab. 1). Der Einfluss des enterischen Nervensystems ist bei rheumatologischen Krankheiten bisher nicht untersucht worden. Die Darstellung in diesem Text richtet sich nach chronologischen Kriterien.

Neurogene Entzündung – das sensi­ble Nervensystem (vor 1950–1985)
Die ersten Einflüsse eines Nervensystems auf ein Entzündungsphänomen wurden mit „neurogener Entzündung“ beschrieben [1, 2], die für Kardinalsym­ptome der Entzündung zuständig sind (Rötung, Wärme, Schwellung/Extravasation, Schmerz, Funktionseinschränkung). Dabei meint man im Wesentlichen den Einfluss des nozizeptiven, sensiblen Nervensystems mit den wichtigen Neuro­peptiden Substanz P und Calcitonin-Gen-reguliertes-Peptid (CGRP) (Tab. 1). Bei Aktivierung dieser Nervenbahnen unterscheidet man die afferente Funktion der Schmerzübermittlung zum Rückenmark und Gehirn von der efferenten Funktion der peripheren Neuropeptid-Ausscheidung rund um das Endköpfchen der peripheren Nervenzelle.
Die Anwesenheit von Substanz P und CGRP induziert Vasodilatation und Plasmaextravasation mit Rötung, Schwellung und Überwärmung. Substanz P stimuliert darüber hinaus sehr viele immunologische und entzündliche Vorgänge, zum Beispiel die Chemotaxis von Immunzellen. CRGP kann hinsichtlich immunologischer Vorgänge oft entzündliche Pfade hemmen. Das Verhältnis der beiden Neuropeptide zueinander dürfte daher für die jeweilige Richtung des Einflusses sehr relevant sein.
Die neurogene Entzündung ist ein Sofortphänomen im Bereich von Sekunden, Minuten bis Stunden (ist aber auch immer relevant bei chronischer Entzündung). Es dient der sofortigen Aktivierung des Immunsystems in der schmerzhaften Region und führt zur Akkumulation von zirkulierenden Immunzellen am Ort des Geschehens (Vasodilatation, Adhäsion, Chemotaxis).
Capsaicin – ein Antagonist am TRPV1 auf der Nervenendigung – war lange Zeit der typische Faktor zur Auslösung dieser Substanz-P-vermittelten Reaktion. Die Nervenendigung der nozizeptiven Faser ist eine multimodale Empfangsantenne für vielfältige Entzündungsfaktoren. Bei Arthritis kann die nozizeptive Nervenfaser durch Zytokine wie TNF, IL-1β, IL-6 und IL-17A stimuliert werden [3].
Nicht immer muss die Stimulation des sensiblen Nervensystems eine proinflammatorische Bedeutung haben, wenn zum Beispiel der antiinflammatorische Neurotransmitter CRGP gegenüber Substanz P überwiegt. So konnte gezeigt werden, dass die durch Streptococcus pyogenes ausgelöste Aktivierung sensibler Nervenfasern zu einer entzündungshemmenden Freisetzung des CGRP führt, wodurch die Immunfunktion gegenüber diesem Erreger stark eingeschränkt wird (das fördert dann die nekrotisierende Fasziitis). Die Antagonisierung von CGRP war in diesen Experimenten günstig, da auf diese Weise die Bakterien eliminiert werden konnten [4]. Insofern spielen Substanz P und CGRP, und somit das sensible Nervensystem, eine duale Rolle gegenüber dem Immunsystem, wobei die proinflammatorische Rolle des Substanz P überwiegen dürfte.
Das bekannte Phänomen der Entzündungshemmung durch eine halbseitige Lähmung (Hemiplegie), die bei rheumatoider Arthritis (RA), Gichtarthritis, Psoriasisarthritis, RA-Vaskulitis, Sklerodermie u. a. beobachtet wurde, dürfte zu einem guten Teil durch die Hemiplegie-bedingte Hemmung des Einflusses des sensiblen Nervensystems zustande kommen [5], könnte aber auch über andere Pfade vermittelt sein [6].

Anatomische Verbindungen – nichts ist starr und konstant (1970 ff.)

Voraussetzung für die genannte Einflussnahme ist das Vorhandensein von rein anatomischen Verbindungen der Nervenfasern und der Immun- bzw. Entzündungszellen. Diese anatomischen Verbindungen existieren in fast allen Geweben (besonders Haut) [7], aber speziell im Knochenmark, Thymus, in Lymphknoten, in der Milz (nur sympathisch), im mukosalen Immunsystem des Gastrointestinaltraktes und in anderen epithelialen Organen (Tab. 1) [8, 9].
Eine Übersicht zur neuroimmunen Schnittstelle konnte mit Blick auf das sympathische Nervensystem in der Milz genauer charakterisiert werden (zusammengefasst in [10]). Allerdings unterliegen diese neuroimmunen Schnittstellen einer permanenten Regulation – ihre Anwesenheit hängt stark von Umgebungsbedingungen ab. Nervenzellen und ihre Ausläufer (Axone mit den Endköpfchen) sind keinesfalls starre Gebilde, da sie sich durch Wachstums- und Repulsionsfaktoren stark beeinflussen lassen [11].
So mag unter normalen Verhältnissen die Dichte von Nervenfasern relativ konstant sein, kann sich aber bei Entzündung durch den Einfluss von Wachstums- und Repulsionsfaktoren massiv verändern. Zum Beispiel ist das Verhältnis von nozizeptiven sensiblen Nervenfasern zu sympathischen Fasern im gesunden Synovial­gewebe des Menschen etwa 1 : 1, was sich bei RA zu einer Ratio von 7 : 1 wandeln kann [12]. Man beobachtet diese sensible Hyperinnervation bei vielen entzündlichen Krankheiten, was als proinflammatorisches Signal bei erhöhter Konzentration des Substanz P eingestuft werden muss.
Eine weitere Voraussetzung sind Rezeptoren der Nerven-Botenstoffe auf Zellen des Immunsystems. Es ist heutzutage unzweifelhaft, dass Immunzellen, aber auch andere Bystander-Zellen wie stromale Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen u. a., entsprechende Rezeptoren für Hormone und Neurotransmitter/Neuropeptide besitzen. Allerdings unterliegen diese Rezeptoren auch einer permanenten Regulation – ihre Anwesenheit auf/in diesen Zellen hängt stark von Umgebungsbedingungen ab.
Des Weiteren kann die typische Si­gnaltransduktion der Neurotransmitter/Neuropeptide durch entzündliche Rahmenbedingungen so verändert werden, dass anti-inflammatorische in proinflammatorische Einflüsse umgewandelt werden. Ein gutes Beispiel hierfür ist das Noradrenalin, das bei hohen Konzentrationen über den β2-adrenergen, G-Protein-gekoppelten Rezeptor üblicherweise TNF aus Makrophagen stark hemmen kann. Diese Hemmung durch Noradrenalin kann sich bei Entzündung in eine Stimulation umwandeln, was bei Zellen von Patienten mit RA gezeigt werden konnte [13, 14].

Die Rolle des sympathischen Nervensystems – eine duale Rolle (1940–1985, 1985–2005, 2005 ff.)

Die Einflussnahme des sympathischen Nervensystems auf die Entzündung erlebte drei Phasen der widersprüchlichen Interpretation, die in Abb. 1 beschrieben ist. Heutzutage erkennen wir eine duale Rolle des sympathischen Nervensystems mit pro- und antiinflamma­torischen Effekten. Diese duale Rolle wurde oben beim sensiblen Nervensystem auch beschrieben.
Der proentzündliche Effekt zeigt sich beispielsweise in einer verstärkten Bildung und Redistribution von Immunzellen in der Anfangsphase eines Immunvorgangs [15, 16]. Auch spielt die sympathisch vermittelte Chemotaxis von verschiedenen Immunzellen wie Neutrophilen und Monozyten hin ins Entzündungsgebiet eine Rolle [17]. Auf diese Weise fördert das sympathische Nervensystem die experimentelle Autoimmunkrankheit vom Zeitpunkt der Immunisierung bis zum Ausbruch der Erkrankung [16–18].
Eine anti-inflammatorische Bedeutung wird in einer Noradrenalin-bedingten, β2-adrenerg vermittelten Hemmung von TNF, IFNγ, IL-2, IL-12, IL-17A u. a. sichtbar. Allerdings muss dazu die Konzentration des Noradrenalins hoch sein, da die relevanten β2-adrenergen Effekte aufgrund der Rezeptoraffinität von Noradrenalin nur dann zustande kommen. Andernfalls entstehen proinflammatorische, α2-adrenerge Effekte, die diametral anders ausfallen (19).
Da sich sympathische Nervenfasern aus dem Entzündungsgebiet verabschieden (Repulsionsfaktoren!), dürfte die Konzentration des Noradrenalins kaum für hemmende Effekte ausreichen. Des Weiteren führt die Umstellung der Si­gnalkaskade der adrenergen Rezeptoren zu proinflammatorischen Ergebnissen, was bei Zellen von Patienten mit RA gezeigt werden konnte [13, 14].

Immunzellen produzieren Neurotransmitter und Neuropeptide (1990 ff.)

Die maßgebliche Arbeit diesbezüglich wurde von Andrej Tarkowski und seiner Gruppe aus Göteborg im Jahr 1994 pu­bliziert [20]. Es konnte dort gezeigt werden, dass Lymphozyten Noradrenalin produzieren können. Die endogene Produktion von Neurotransmittern durch Immunzellen wurde an anderen Beispielen auch gezeigt, zum Beispiel endogene Opioide [21]. Bei Patienten mit RA und im Modell der experimentellen Arthritis tauchen Noradrenalin-produzierende Zellen ebenfalls auf [18]. Allerdings ist die potenzielle antiinflammatorische Wirkung der Neurotransmitter-produzierenden Zellen zu gering, um den chronischen Entzündungsprozess in den Griff zu bekommen [22]. Dennoch sehen wir in der Anwendung von Neurotransmitter-produzierenden Zellen im Kontext einer autologen Immunzelltherapie eine therapeutische Möglichkeit bei Autoimmunkrankheiten wie RA [22].
Die Rolle des parasympathischen Nervensystems – es wird eine duale Rolle erwartet (2000 ff.)
Von den genannten Nervensystemen hatte man lange nicht auf das parasympathische Nervensystem geschaut, bis im Jahr 2000 eine Arbeit der Gruppe um Kevin Tracey an hochkarätiger Stelle erschien. Dort wurde gezeigt, dass eine elektrische Stimulation des Nervus Vagus eine kurzfristige Endotoxin-stimulierte Entzündungsreaktion (TNF!) unterdrücken kann [23]. Spätere Arbeiten zeigten, dass der Effekt über die sympathische Milzinnervation vermittelt sein soll. Allerdings waren die Erklärungen bezüglich dieses vagal vermittelten und sympathisch stimulierten Effekts stets unbefriedigend, und man fragte immer wieder nach der Verbindungsstelle zwischen Nervus Vagus und Sympathikus [24].
Die Theorie der vagal vermittelten Hemmung des Immunsystems hatte in den vergangenen zwei Jahrzehnten viele Fürsprecher, die die Methoden auf andere Bereiche – besonders auf die chronischen Entzündungen des Gastrointestinaltraktes – anwendeten [25]. Sie hatte aber auch einige Widersacher, die davon ausgehen, dass die Elektrostimulation des Nervus Vagus eine sympathische Antwort verursacht, die für die immunhemmenden Antworten verantwortlich ist [26]. Mit der vagalen Stimulation wird nicht nur efferent sondern auch afferent das zentrale Nervensystem stimuliert, und so kann der Einfluss auf das Immunsystem völlig anders erklärbar werden (über Hormone oder eine Regulation des sensiblen oder sympathischen Nervensystems) [27].
Bezüglich der Elektrostimulation des Nervus Vagus bei Rheuma zeigten zwei Studien bei experimenteller Arthritis und RA, dass die Vagusstimulation entzündungshemmend sein kann [25, 28], wobei der Effekt über das sympathische Nervensystem vermittelt sein kann [26]. Weitere Studien müssen klären, ob diese Therapie – Electroceuticals – beim Menschen angewendet werden kann.
Schließlich bleibt derzeit noch vollständig unklar, warum der vagale Neurotransmitter Azetylcholin, der theoretisch an fünf muskarinerge Rezeptoren und an eine Vielzahl von nikotinergen Rezeptoren binden kann (12 Rezeptor-Untereinheiten können vielfältige nikotinerge Rezeptoren in Form von Pentameren bilden), nur eine einzige, nämlich antiinflamma­torische Wirkung haben soll. Man geht davon aus, dass auch hier früher oder später eine duale Rolle beobachtet wird. Schließlich hat man auch beim sensiblen und sympathischen Nervensystem diese duale Rolle aufgrund der verschiedenen Neurotransmitter, Rezeptortypen und nachgeschalteten Signalkaskaden erkannt.

Ausblick

Die physiologischen und pathophysiologischen Zusammenhänge klären sich mehr und mehr auf. Dennoch bleibt es in diesem Gebiet spannend, da die ersten, auf diesen Überlegungen fußenden Therapien langsam in die Klinik gelangen (z. B. Electroceuticals, [28]). Zwar sind hier noch keine Durchbrüche erzielt worden, aber gerade die Bedeutung der halbseitigen Lähmung zeigt das enorme Potenzial des Nervensystems im Kontext der Entzündungsmanipulation und der Immunmodulation. Dieser kurze Artikel konnte nur einen ungefähren Einblick liefern. Der Interessierte sei auf die umfangreiche Literatur in diesem Gebiet verwiesen.

Autor
Prof. Dr. med. Rainer H. Straub
Labor für Experimentelle Rheumatologie und Neuroendokrine Immunologie
Universitätsklinikum Regensburg
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