Lymphozytensubpopulationen in der Allergie

Aus der Grundlagenforschung

Mosmann und Coffman begründeten 1986 mit der Entdeckung zweier unterschiedlicher CD4+ T-Zellpopulationen ein vollkommen neues und umfassendes Forschungsfeld. Schnell zeigte sich, dass die Dichotomie aus Th1 und Th2 Zelle nicht nur übertragbar auf CD8+ T-Zellen war, sondern auch eine übersimplifizierte Einteilung eines komplexen Netzwerkes repräsentiert. In den letzten Jahren wuchs die Familie der CD4+ und CD8+ T-Zellpopulationen stetig und ein Ende scheint derzeit nicht in Sicht. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über derzeit bekannte T-Zellpopulationen, deren Phänotyp und generelle Funktion, sowie deren direkte oder indirekte Beteiligung an allergischen Entzündungsreaktionen.

Allergische Erkrankungen sind unweigerlich mit der pathologischen Rolle von Th2-Zellen verbunden. Im letzten Jahrzehnt wurden jedoch weitere T-Zellsubpopulationen beschrieben, die direkt oder indirekt auch an der Pathogenese allergischer Erkrankungen beteiligt sind. Wenn auch eine Einteilung der verschiedenen T-Zellpopulationen anhand der Expression von Mastertranskriptionsfaktoren und sezernierter Zytokine nicht alle beobachteten T-Zellphänotypen und die Plastizität der Phänotypen untereinander erklären kann, so ist diese Einteilung doch nützlich, um generelle funktionelle Aspekte abzuleiten. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über bekannte CD4+ T-Helferzellen (Th) und CD8+ zytotoxische T-Zellen, deren Phänotypen und generelle Funktionen sowie deren Beitrag zur allergischen Entzündung.

Th2- und Tc2-Zellen – die Treiber der allergischen Entzündung

Der Begriff Allergie ist unweigerlich mit einem T-Zellsubtyp assoziiert – der Th2-Zelle. Sie wurde erstmals zusammen mit Th1-Zellen 1986 von Mosmann und Coffman [1] beschrieben und definiert als IL-4-, IL-5- und IL-13-produzierende Zelle. Nur wenige Jahre später fand man, dass auch CD8+ T-Zellen nach einem Typ1/Typ2 Prinzip unterteilt werden können [2]. Sowohl Th2- als auch Tc2-Zellen exprimieren den Mastertranskriptionsfaktor GATA3 und sind in vielfältiger Weise an der Ausprägung allergischer Reaktionen beteiligt. So bewirken IL-4 und IL-13 die Proliferation und Differenzierung von B-Zellen hin zu Plasmazellen, die präferentiell IgE sezernieren, und eine Mucin-Hypersekretion, die letztlich zur Obstruktion der Atemwege führt. Zudem sind beide Zytokine in der Lage, die epitheliale Barriere nachhaltig zu schädigen, indem sie z. B. die Expression von Filaggrin und anti-mikro­biellen Peptiden reduzieren. IL-5 dient der Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten ins Gewebe, die wiederum durch Ausschüttung ihrer präformierten Granula zu den allergischen Symptomen beitragen [3]. Die Wichtigkeit der Typ2-Zytokine in der allergischen Entzündung wird eindrücklich in neuen Studien gezeigt, in denen die Alpha-Kette des IL-4-Rezeptors und somit die Wirksamkeit von IL-4 und IL-13 mit einem monoklonalen Antikörper (Dupilumab) blockiert wird. Diese neue Therapie ist bereits für das mittelschwere bis schwere atopische Ekzem zugelassen, während aktuelle Studien die Wirksamkeit in Asthma und eosinophiler Ösophagitis untersuchen. Erstmals konnte mit diesem Biological eine 75%ige Verbesserung der Symptome beim atopischen Ekzem in ca. 50% der Studienpatienten erzielt werden – ein Durchbruch in dieser schwierig zu therapierenden Erkrankung [4].

Th1- und Tc1-Zellen – zwischen protektiv und aggravierend

Während Typ2-Zellen offensichtlich Treiber der allergischen Entzündung sind, wird Typ1-Zellen (Th1 und Tc1) eine protektive Rolle zugeschrieben [5]. Typ1-Zellen sind durch die Sekretion ihres Leitzytokins IFN-γ und der Expression des Mastertranskriptionsfaktors T-bet charakterisiert. Ihre generelle Funktion ist das Aufspüren intrazellulärer Pathogene und die Abtötung infizierter Zellen und Tumoren. Zudem können sie durch die Sekretion von IFN-γ die Differenzierung von Typ2-Zellen inhibieren und somit die Ausbildung allergischer Erkrankungen unterbinden. Im Gegensatz hierzu können Typ1-Zellen in der chronischen Phase der Allergie aber auch einen pro-inflammatorischen und aggravierenden Effekt haben. So findet man eine erhöhte IFN-γ-Produktion im schweren Asthma und atopischen Ekzem [6]. Durch seine pleiotropen Effekte auf Immun- und Epithelzellen trägt IFN-γ zur vermehrten Rekrutierung von Effektorzellen ins Gewebe und deren Aktivierung bei, was eine allergische Reaktion nicht nur verschlimmern, sondern auch zu einem chronischen Verlauf führen kann.

Th9- und Tc9-Zellen – die Helfer von Th2-Zellen

IL-9 wurde lange als Th2-Zytokin gesehen, bis 2008 erstmals eine T-Zellpopulation beschrieben wurde, die IL-9 unabhängig von IL-4, IL-5 oder IL-13 produzierte, die Th9-Zelle [7]. Nur wenig später wurde das CD8+ Pendant beschrieben [8]. Tatsächlich besteht zwischen Th2- und Th9-Zellen eine enge Verbindung, da Th2-Zellen durch Gabe von TGF-β zu Th9-Zellen differenzieren können, weshalb beide Populationen zu den Typ2-Zellen zählen. Durch Erhöhung der Mastzellzahl und Induktion der Becherzell-Hyperplasie mit konsekutiv vermehrter Mukusproduktion trägt IL-9 aktiv zur Pathogenese allergischer Erkrankungen bei. Zudem findet man erhöhte IL-9-Konzentrationen im Blut von Asthmatikern und Läsionen des atopischen Ekzems. Der Transfer von Th9-Zellen in Mausstudien bestätigte die Beteiligung dieser Zellen an der Asthmapathogenese. Ein Transfer von Tc9-Zellen blieb hingegen ohne Wirkung. Erst ein Ko-Transfer einer subpathogenen Anzahl von Th2-Zellen führte zur Ausbildung asthmatischer Symptome [8]. Dies legt eine Interaktion von Tc9- und vermutlich Th9-Zellen mit Th2-/Tc2-Zellen nahe, die zur Aggravierung allergischer Symptome beiträgt.

Th17- und Tc17-Zellen – aggravierend, aber nur in bestimmten Endotypen

Die Existenz von Th17-Zellen wurde erstmals 2005 beschrieben und führte nicht nur zur Hinterfragung der bis dahin gültigen T-Zelleinteilung nach Th1/Th2, sondern ebnete auch den Weg zur Entdeckung weiterer Subtypen. Sowohl Th17- als auch Tc17-Zellen sind durch die Expression des Mastertranskriptionsfaktors RORγt und die Sekretion von IL-17 gekennzeichnet. Ihre Hauptfunktion ist die Abwehr von extrazellulären Bakterien und Pilzen durch die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten und mononukleären Phagozyten sowie die Induktion anti-mikrobieller Peptide in Epithelzellen. Beide T-Zellsubtypen sind involviert in Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Hinweise, dass IL-17-produzierende T-Zellen eine Rolle in der allergischen Reaktion spielen, gibt es aus Untersuchungen von Asthma, allergischer Rhinitis und atopischem Ekzem. In all diesen Erkrankungen gehen bestimmte Endotypen, also Sub-Phänotypen, mit einer Erhöhung von neutrophilen Granulozyten sowie einer signifikanten Erhöhung von IL-17+ T-Zellen im Gewebe einher. Aus Mausmodellen ist bekannt, dass IL-17 an der Ausbildung der Atemwegshyperreaktivität, vermehrter Mukusproduktion durch Becherzellhyperplasie und Gewebeumbau beteiligt ist [9]. Durch seine Eigenschaft, die epitheliale Abwehr von Mikroorganismen zu stärken, findet sich IL-17 immer an Stellen mit einer vermehrten pathologischen Besiedlung. Allerdings scheint dies im Falle einer intrinsisch gestörten Barriere, wie man sie z. B. beim atopischen Ekzem findet, durch die vermehrte Re­krutierung von Neutrophilen kontraproduktiv und aggravierend zu wirken. Des Weiteren wird die anti-mikrobielle Aktivität von IL-17 durch Typ2-Zytokine reduziert und somit ineffizient.

Th22- und Tc22-Zellen – Effekte in der chronischen Phase

Th22- und Tc22-Zellen werden zusammen mit Th17-/Tc17-Zellen als Typ3-T-Zellen bezeichnet. Sie zeichnen sich durch die Sekretion ihres namensgebenden Zytokins IL-22 aus. Sie koproduzieren TNF-α, jedoch keine weiteren subtyp-spezifischen Leitzytokine wie IL-4, IFN-γ oder IL-17 [10]. Während die Differenzierungsbedingungen bekannt sind (IL-6 + TNF-α für Th22- und IL-21 für Tc22-Zellen), wird über den Mastertranskriptionsfaktor noch spekuliert. Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AHR) spielt eine Hauptrolle in der Regulation der IL-22-Produktion und somit in der Erhaltung des Phänotyps, reguliert aber nicht die Neubildung von Th22-Zellen. Da die Existenz von Th22-Zellen im murinen System nicht zweifelsfrei bewiesen ist, muss man sich in der Bewertung der Funktion dieser Zellen auf die Effekte des Leitzytokins IL-22 beschränken. Da der IL-22-Rezeptor ausschließlich auf Epithelzellen zu finden ist, handelt es sich bei IL-22 um ein Zytokin, das eine wichtige Funktion in der Instruktion von Gewebezellen durch das Immunsystem übernimmt. IL-22 stimuliert die Proliferation und Migration von Epithelzellen und verhindert gleichzeitig deren Ausdifferenzierung sowie die Induktion von Apoptose [11]. Zudem stimuliert IL-22 die Produktion anti-mikrobieller Peptide und regt die Abwehr von Pathogenen an den Grenzflächen des Organismus an. Zusammen bewirken diese Effekte eine Regeneration und Erhaltung der epithelialen Barriere [10]. Wenn jedoch diese per se positive Eigenschaft fehlreguliert ist, kann sie zur Pathogenese unterschiedlicher Erkrankungen beitragen, wie z. B. der Psoriasis (Schuppenflechte), die man auch als eine überschießende Wundheilungsreaktion betrachten kann. Da bisher keine Spezifität für klassische Aero- oder Nahrungsmittelallergene für Th22- und Tc22-Zellen identifiziert werden konnte, spielen diese T-Zellsubtypen im Bereich der Allergie vermutlich eine indirekte Rolle. In der allergischen Rhinitis und dem atopischen Ekzem korreliert die Expression von IL-22 im Gewebe mit dem IgE-Spiegel im Serum [12]. Interessanterweise findet man vermehrt IL-22+ T-Zellen in chronischen Läsionen des atopischen Ekzems, welche mit einer deutlichen Verdickung der Epidermis (Akanthose) häufig denen der Psoriasis ähneln. Möglicherweise handelt es sich bei der Rekrutierung der IL-22+ T-Zellen um einen kompensatorischen Effekt. Während die Typ2-Zytokine IL-4 und IL-13 die Barriere fortan durch die Inhibition der Filaggrinexpression schädigen, kommt es zur vermehrten Kolonisierung der Haut mit Staphylococcus aureus. IL-22 versucht dieser Besiedelung durch die Induktion anti-mikrobieller Peptide entgegenzuwirken, die in dem Typ2-dominierten Mikromilieu jedoch weniger wirksam sind. Somit baut sich ein Teufelskreis aus ineffizienter Pathogenabwehr und Aufbau einer weiterhin gestörten epithelialen Barriere auf.

Follikuläre T-Helferzellen (Tfh) Zellen und CXCR5+ CD8+ T-Zellen – einmal involviert, einmal nicht

Bei den Tfh-Zellen handelt es sich um eine Subpopulation, die man in den Keimzentren sekundärer lymphatischer Organe findet. Hier regen sie B-Zellen zur Proliferation und Differenzierung in Antikörper-produzierende Plasmablasten an. Gekennzeichnet sind Tfh-Zellen durch die Sekretion von IL-21, den Transkriptionsfaktor Bcl-6 und die Expression von CXCR5 auf der Zelloberfläche. Interessanterweise findet sich aber auch ein zirkulierendes Ebenbild im Blut, das ebenfalls CXCR5 exprimiert und B-Zellen zur Antikörperproduktion anregen kann. Vermutlich handelt es sich hier um ruhende Gedächtnis Tfh-Zellen [13]. Zirkulierende Tfh-Zellen lassen sich anhand ihrer koproduzierten Zytokine/Transkriptionsfaktoren in einen Th1-ähnlichen, Th2-ähnlichen und Th17-ähnlichen Phänotyp einteilen. Alle diese Subtypen induzieren die IgM- und IgG-Antikörperproduktion in naiven B-Zellen. Zudem induzieren Th17-ähnliche Tfh-Zellen IgA- und Th2-ähnliche Tfh-Zellen IgE-Antikörper. Somit stehen Th2-ähnliche Tfh-Zellen im Verdacht, an der Entstehung allergischer Reaktionen beteiligt zu sein. Allerdings ist die Evidenzlage hier, speziell was die Beteiligung von
IL-21 angeht, noch recht dürftig und z. T. widersprüchlich. Es konnte jedoch eine Erhöhung von zirkulierenden Th2-ähnlichen Tfh-Zellen in Patienten mit allergischer Rhinitis oder Nahrungsmittelallergie nachgewiesen werden [14, 15]. Die genaue funktionelle Rolle von Tfh-Zellen im allergischen Geschehen und das
Potenzial einer Anti-IL-21-Therapie bleibt noch zu klären.
Auch Tfh-Zellen haben ein phänotypisches Pendant auf der CD8-Seite, das sich jedoch funktionell unterscheidet, da es nicht primär in die Induktion der Antikörperproduktion eingebunden ist. Vielmehr übernehmen CXCR5+ CD8+ Zellen eine wichtige Funktion in der Abwehr chronischer Virusinfektionen [16]. Eine Rolle in der Allergie wurde bisher nicht beschrieben.

Regulatorische T-Zellen – reduziert, funktionell gestört, reprogrammiert

Bei regulatorischen T-Zellen handelt es sich um eine Familie mit verschiedenen Untersubtypen [17]. Der Prototyp einer regulatorischen T-Zelle exprimiert CD25 und FOXP3 und ist an der Ausbildung von Toleranz und somit der Unterbindung von Autoimmunität beteiligt. Dies geschieht entweder über die Interaktion mit anderen Zellen oder die Ausschüttung von anti-inflammatorischen Zytokinen wie TGF-β oder IL-10.  CD8+ Tregs besitzen zudem die Möglichkeit, autoreaktive T-Zellen direkt über Perforine und Granzyme abzutöten. Patienten mit dysfunktionalen Tregs, bedingt durch eine FOXP3-Mutation (IPEX-Syndrom), leiden nicht nur an Autoimmunerkrankungen wie Enterokolitis, Arthritis oder Typ-1-Diabetes, sondern auch an atopischem Ekzem, Nahrungsmittelallergien, Eosinophilie und erhöhtem Serum-IgE [18]. Tregs tragen durch drei Mechanismen zur Allergieentstehung bei: 1. durch eine verminderte Anzahl Allergen-spezifischer Tregs, 2. durch eine gestörte Funktion und 3. durch eine pathogene Reprogrammierung hin zu Th2-ähnlichen Tregs [19]. An der Reprogrammierung scheint das IL-4-dominierte Mikromilieu beteiligt zu sein, das zur Expression von GATA3 und Typ2-Zytokinen in Tregs führt. Diese reprogrammierten Tregs tragen nicht nur zum Unterhalt der allergischen Reaktion bei, sondern verlieren ihre Eigenschaft, überschießende Typ2-Antworten zu regulieren. Mittels der allergen-spezifischen Immuntherapie wird versucht, das Ungleichgewicht im Treg-Kompartiment wiederherzustellen. Jedoch bleibt hier noch Forschungsbedarf, um die Effizienz der Therapie sowie die Stabilität und Funktionalität der induzierten Tregs zu verbessern.

Autoren
PD Dr. Stefanie Eyerich
Anne Atenhan
Zentrum Allergie und Umwelt (ZAUM)
Technische Universität und Helmholtz Zentrum München
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