Kinder sind keine kleinen Erwachsenen

Kardiologische Biomarker bei Kindern mit angeborenen Herzerkrankungen

Biomarker werden in der Diagnostik von erworbenen Herzerkrankungen bei Erwachsenen bereits seit vielen Jahren erfolgreich eingesetzt. Auch bei der Diagnose von angeborenen Herzfehlern und Kardiomyopathien bei Kindern könnten sie hilfreich sein. Vielversprechend sind hier vor allem Studienergebnisse zu NT-proBNP und MicroRNAs.
Schlüsselwörter: Herzinsuffizienz, chronisch linksventrikuläre Dysfunktion, Septumdefekt, DCM

Die Diagnose einer Herzinsuffizienz bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern oder Kardiomyopathien ist ungleich schwieriger als bei Erwachsenen: Die Symptome sind teilweise sehr unspezifisch und häufig nicht einfach zu erheben. Daher kommt hier objektiv ermittelbaren Parametern, die die Diagnose erleichtern oder erst ermöglichen, eine noch größere Bedeutung zu. Neben klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz, wie beispielsweise peripheren Ödemen, gehören dazu auch Parameter aus den bildgebenden Verfahren wie der Echokardiografie. Für Letztere ist zum einen die entsprechende apparative, Ausstattung und zum anderen natürlich auch fachliche Expertise vonnöten. Biomarker können verhältnismäßig einfach im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten bestimmt werden und so eine wichtige Hilfestellung für die Diagnose und teilweise auch für die Therapiesteuerung bieten.

BNP und NT-proBNP

Bei Erwachsenen mit erworbenen Herzerkrankungen ist die Verwendung von Biomarkern gut etabliert. Man denke zum Beispiel an die Bestimmung des Troponin T im Rahmen der Diagnose akuter kardialer Ischämien wie Myokardinfarkten oder aber an die Rolle der natriuretischen Peptide in Form des Brain natriuretic peptide (BNP) und des N-terminalen pro Brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in der Diagnostik der akuten und chronischen Herzinsuffizienz [1]. Allerdings ist die Eignung der natriuretischen Peptide zur Diagnostik der Herzinsuffizienz bereits bei Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern (EMAH) umstritten. Zwar zeigten sich in zwei sys­tematischen Übersichtsarbeiten erhöhte BNP- respektive NT-proBNP-Werte bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern im Vergleich zu Kontrollen; allerdings sind aufgrund einer weiten Streuung der Werte Schlussfolgerungen für den individuellen Patienten kaum möglich. Zudem ist die Zahl der Teilnehmer in den einzelnen Studien sehr gering [2, 3].
Bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern oder Kardiomyopathien ist die Studienlage noch deutlich limitierter. Price et al. untersuchten den Wert einer BNP-Bestimmung bei Kindern mit einer chronischen linksventrikulären Dysfunktion [4]. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines „major adverse cardiovascular events“ (MACE). Dieses war definiert als kardialer Tod (Herzversagen oder plötzlicher Herztod), eine Hospitalisierung aus kardiovaskulärer Ursache (Auftreten/Zunahme von Herzinsuffizienzsymptomen) oder die Listung zur Herztransplantation in einem Zeitraum von 90 Tagen. Bei Patienten mit Herzerkrankungen waren die BNP-Werte im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe erhöht. Bei der Patientengruppe, bei der eine MACE auftrat, war der BNP-Wert signifikant höher als bei der Gruppe ohne MACE [4]. Die Resultate dieser Studie deuten darauf hin, dass die Bestimmung des BNP bei der Behandlung von Kindern mit chronischer linksventrikulärer Dysfunktion eine wichtige Funktion einnehmen könnte. Insbesondere da es klassischen Parametern wie der linksven­trikulären Ejektionsfraktion ebenbürtig bis überlegen war. Bedenken muss man dabei allerdings die kleine Zahl an Studienteilnehmern (n = 53) und die kurze Follow-up-Dauer von 90 Tagen.
In einer weiteren Studie wurde bei Kindern mit einem Vorhofseptumdefekt bzw. einem Ventrikelseptumdefekt untersucht, inwieweit NT-proBNP mit dem Shuntvolumen über dem Defekt korreliert. Dieses wird herangezogen, um zu entscheiden, ob ein solcher Defekt verschlossen werden sollte [5]. Dabei zeigte sich zwar eine statistisch signifikante Korrelation zwischen NT-proBNP und dem Shuntvolumen bei beiden Herzfehlern, allerdings war diese mit einem r von 0,470 bzw. 0,479 nur schwach ausgeprägt. Auch hier bewegte sich die Zahl der Studienteilnehmer in Bezug auf die untersuchten Herzfehler im zweistelligen Bereich. Im Vergleich dazu wurden in die Studie „Breathing not properly“, die den Stellenwert des BNP bei dem Verdacht auf eine Herzinsuffizienz bei Erwachsenen untersuchte, mehr als 1.500 Patienten eingeschlossen [6].

Weitere Peptid- bzw. Protein-Biomarker

In einer der bisher umfangreichsten Studien zum Thema Biomarker bei Kindern mit Herzinsuffizienz, untersuchten Hauser et al. 114 Kinder und Jugendliche mit Herzerkrankungen und verglichen diese mit 89 gesunden Kontrollpatienten. Die Patientengruppe setzte sich dabei zu ca. einem Drittel aus Kindern mit Kardio­myopathien und zu ca. zwei Dritteln aus Kindern mit angeborenen Herzfehlern zusammen. Die letztere Kohorte umfasste z. T. sehr unterschiedliche Herzfehler mit entsprechend grundlegend anderer Pathophysiologie. Die Autoren evaluierten mehrere Biomarker – midregionales pro-atriales natriuretisches Peptid (MR-proANP), soluble ST2 (sST2), Growth Differentiation Factor-15 (GDF-15), MR-proadrenomedullin (proADM) und NT-proBNP – hinsichtlich ihres diagnostischen Nutzens bezüglich einer Herzinsuffizienz. Diese definierten die Autoren als das Vorhandensein von Symptomen der Herzinsuffizienz und/oder eine systolische Dysfunktion der Ventrikelfunktion [7]. Dabei zeigte sich, dass NT-proBNP der Biomarker mit dem größten Nutzen für die Diagnose einer Herzinsuffizienz war, gefolgt von MR-proANP. Die weiteren Biomarker zeigten zum Teil in Subgruppen diagnostisches Potenzial. Allerdings führte eine Kombination dieser Biomarker in unterschiedlichen Zusammenstellungen nicht zu einer stärkeren diagnostischen Aussagekraft im Vergleich zum NT-proBNP alleine. Bei der Einordnung der natriuretischen Peptide als Biomarker muss man allerdings berücksichtigen, dass sowohl das BNP als auch das NT-proBNP bei Kindern altersabhängig stark schwanken [8].

MicroRNAs

Nicht-kodierende RNAs, zu denen die MicroRNAs gehören, sind sehr vielversprechend hinsichtlich sowohl der Dia­gnostik als auch der Therapie von verschiedensten Krankheitsentitäten. Auch im Bereich der pädiatrischen Kardiologie sind diesbezüglich bereits erste Studien durchgeführt worden. Exemplarisch kann die Arbeit von Jiao et al. genannt werden, die MicroRNA-Profile zwischen Kindern mit einer dilatativen Kardiomyopathie und gesunden Kontrollen verglichen [9]. Dabei identifizierten sie eine Signatur von vier MicroRNAs, die potenzielle Biomarker der Herzinsuffizienz darstellen könnten. Weitergehende Studien sind hier sicherlich notwendig.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Datenbasis in Hinblick auf den Nutzen von Biomarkern zur Diagnose der Herzinsuffizienz bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern oder Kardiomyopathien aktuell noch sehr limitiert ist. Weitere Studien mit einer größeren Zahl von Studienteilnehmern und einer längeren Follow-up-Dauer werden dringend benötigt. Bis diese Studien vorliegen, wird in der täglichen klinischen Praxis weiterhin das NT-proBNP sowohl im Rahmen der Diagnosestellung als auch zur Therapiekontrolle verwendet (Tab. 1) – allerdings nur im Kontext anderer Verfahren, insbesondere der klinischen Untersuchung und der Bildgebung.    

BiomarkerDiagnosestellungTherapiekontrolleStudiendaten
BNP/NT-proBNP++++
sST2(+)*(+)*+
MicroRNA(+)*(+)*+

Tab 1: Biomarker bei Kindern mit Herzerkrankungen. * nur im Rahmen von Studien

Autor
PD Dr. med. Oktay Tutarel, FESC
Klinik für Kinderkardiologie und angeborene Herzfehler, TU München
Deutsches Herzzentrum München