Fächerübergreifende Kompetenz nutzen

Integrierte genomische Diagnostik

Trillium Diagnostik 2018; 16(4): 270-273

Moderne Hochdurchsatzverfahren der Molekulardiagnostik erzeugen nicht nur gewaltige Datenmengen, sondern auch überzogene Erwartungen an deren medizinischen Nutzen. Anhand von drei diagnostisch anspruchsvollen Beispielen aus dem Bereich genetischer Erkrankungen wird gezeigt, dass Genomsequenzierung und Bioinformatik solche Fälle nur im Verbund mit klassischer Humangenetik, Labormedizin und Pathologie lösen können.

Schlüsselwörter: Integrierte Diagnostik, NGS, Bioinformatik, erbliche Erkrankungen

Angetrieben durch den technologischen Fortschritt befindet sich die Molekulardiagnostik weiter auf dem Vormarsch – in der Bildgebung und mehr noch in der Laboratoriumsmedizin. Leistungsfähige Hochdurchsatzverfahren erzeugen enorm große Datenmengen, für deren Filterung und Interpretation herkömmliche Datenauswertungssysteme nicht mehr ausreichen. Weit verbreitet ist die Hoffnung auf Hilfe durch „Künstliche Intelligenz“, aber was bedeutet das in der Medizin? Sollen uns Computer den Weg zur Diagnose und Therapie weisen, wenn die ärztliche Expertise vor der Datenflut kapituliert? 

Der nachfolgende Artikel ist ein Plädoyer dafür, Klinik, Morphologie und konventionelle Labordiagnostik nicht aus den Augen zu verlieren, wenn die neuen Hochdurchsatz-Verfahren der Genomik mit Unterstützung von leistungsfähigen Algorithmen in den diagnostischen Workflow integriert werden sollen. Häufig wird in diesem Zusammenhang von Integration gesprochen. Es gibt Gegner und Befürworter interdisziplinärer Zusammenarbeit, aber meist überwiegen die Stimmen, die darin eine Chance für ein sinnvolles Miteinander sehen, bei dem alle Beteiligten voneinander profitieren. 

Hohe Erwartungen

Wie kaum ein anderer Bereich der Medizin hat die Labordiagnostik in den vergangenen 25 Jahren – also in etwa seit Beginn des Humangenomprojekts – von der Entwicklung der funktionellen Genomik und bio­informatischen Datenverarbeitung profitiert [1]. Seit einigen Jahren werden durch die Genomforschung mehr Daten produziert und prozessiert als durch alle sozialen Medien zusammen [2]. 

Hierzu tragen vor allem moderne Methoden der DNA-Sequenzanalyse bei, die in den vergangenen zehn Jahren unter dem Oberbegriff Next Generation Sequencing (NGS) entwickelt wurden. Durch deren enorme Leistungsfähigkeit konnte der Durchsatz innerhalb weniger Jahre um den Faktor 100.000 [!] gesteigert werden, während die Kosten gegenüber der klassischen Sanger-Sequenzierung auf ein 10.000stel sanken [3]. Dank gleichzeitiger Miniaturisierung scheint es sogar bald möglich, ein komplettes Genom auf einer Art USB-Stick zu sequenzieren [4].

Diese Entwicklung hat dazu geführt, dass die Erforschung des statischen Erbgutes heute im industriellen Maßstab erfolgt, und dass gleichzeitig die Erwartungen an die diagnostische und prädiktive Aussagekraft der genetischen Information in immer größere Höhen getrieben wurden. 

Neue Ansätze in der Genomik

Diese Erwartungen in die Aussagekraft der (statischen) Genomik können voraussichtlich nicht erfüllt werden. Erst allmählich erkennen wir, dass das Genom zwar den Bauplan für unseren Organismus enthält, aber eben auch eine enorme Plas­tizität aufweist und sich transkriptionell kontinuierlich an innere und äußere Veränderungen anpasst. Folglich begnügt sich die Genomforschung heute nicht mehr mit der Sequenzierung des Erbgutes, sondern sucht nach größeren Strukturvarianten oder Mustern der Genregulation, beispielsweise durch die Analyse der mRNA oder der epigenetischen Modifikationen von DNA und Histonen.

Was bleibt, ist jedoch die Frage, was tun mit all den Daten? Das grundsätzliche Problem ist die Interpretierbarkeit der zahllosen individuellen Varianten. Wie bereits viele große Genomprojekte gezeigt haben, wird diese Problematik auch durch immer größere Datensätze und Probandenzahlen nicht zu lösen sein. Wer darauf hofft, dass allein die Allelfrequenz den Datenwust schon ausreichend filtern werde, der übersieht, dass genetische Varianten im Laufe der Entwicklungsgeschichte auch evolutionäre Vorteile mit sich brachten, heute aber durch Kombination mit anderen, durchaus häufigen Varianten oder Umwelteinflüssen zu Krankheiten disponieren können. 

Fallbeispiel 1

Beitrag der Labordiagnostik

Zweifelsohne liefern genomweite Ansätze zahllose potenziell nützliche Biomarker, aber beim Filtern und Validieren neuer genetischer Varianten wird zu wenig auf die bereits etablierte Labordiagnostik gesetzt. Unser Verständnis der Interaktion von Genen, nicht-kodierenden Regula­tionselementen oder Chromatinstrukturen steht noch ganz am Anfang, sodass diagnostische Anwendungen von Erbgutanalysen nur dann sinnvoll interpretiert werden können, wenn man Phänotyp und Morphologie in standardisierten Terminologien wie etwa HPO Terms und Disease Ontology erfasst [5, 6], und die Ergebnisse der Klinischen Chemie und Funktions­diagnostik miteinbezieht (Abb. 1). 

Beispiel familiäre Tumoren

Die Onkologie ist ein gutes Beispiel, wie eine moderne integrierte Diagnostik funktionieren kann. Etwa 10% der Krebserkrankungen treten familiär gehäuft auf. Hier ist sicher die Humangenetik die erste Anlaufstelle, denn es geht ja um Prädiktion, Prognose und Vererbung, also Risiken für Blutsverwandte und Nachkommen. 

Aber schon in einer Situation, in welcher der Indexpatient erkrankt ist, kommt der Pathologe ins Spiel, um den Tumor oder die Biopsie histologisch und molekularpathologisch aufzuarbeiten. Wenn es dann um den Verlauf der Erkrankung geht, spielen für gewöhnlich Tumormarker und Funktionsparameter eine Rolle; hier wird also auch die Expertise des Laborarztes benötigt. Und wenn es zur Verlaufskontrolle mittels zellfreier Tumor-DNA (ctDNA) kommt, dann ist die sinnvolle Aufgabenteilung zwischen Pathologen , Humangenetikern und Laborärzten noch nicht einmal definiert, geschweige denn etabliert. 

Warum also nicht gemeinsam in einem integrierten diagnostischen Kompetenzzentrum zusammenarbeiten? Man könnte viel voneinander lernen und schwierige älle miteinander schneller und besser lösen. Dafür müssen wir vor allem auch die sektoralen Barrieren zwischen ambulanter und statio­närer Versorgung auf Universitäts- und Versorgungs­ebene beseitigen. 

Integration in der Praxis

Ein guter Anfang könnten regelmäßige gemeinsame Tagungen aller IVD-Disziplinen sein. Ein nächster wichtiger Schritt wäre dann die Reform der Facharztausbildung, die eine gemeinsame Grundausbildung nach dem Common-Trunk-Modell beinhaltet: Erst nach zwei Jahren sollten sich junge Menschen entscheiden müssen bzw. dürfen, ob sie Humangenetiker, Laborarzt, Pathologe, Mikrobiologe, Virologe oder Transfusionsmediziner werden wollen. 

Wenn wir diese Zukunft gestalten können, müssen wir uns wohl auch weniger  Sorgen um den Nachwuchs machen, denn solche Programme wären aus klinischer und wissenschaftlicher Sicht für junge Talente attraktiv. Die rückwärtsgewandte Besitzstandswahrung einiger Fachvertreter gilt es endlich zu überwinden.

Fallbeispiel 2: Interdisziplinärer Ansatz

Fallbeispiel 3: Intelligentes Datenmanagement

Nationales Aktionismus-Bündnis

Ein kritischer Kommentar