Nicht verpflichtend, aber auch nicht entbehrlich

Testung direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK)

Trillium Diagnostik 2018; 16(4): 251-252

Direkte orale Koagulanzien (DOAK) sind Faktor-Xa- und Thrombinhemmer, die im Gegensatz zu indirekten Vitamin-K-Agonisten ohne Therapieüberwachung auskommen. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch hier ein Drug Monitoring für spezielle Patientengruppen und Fragestellungen hilfreich sein könnte. Da DOAK nahezu alle koagulometrischen Gerinnungstests beeinflussen, müssen die Tests für jedes Medikament mit Bedacht gewählt und interpretiert werden. 

Schlüsselwörter: Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Dabigatran, Anti-Faktor-Xa, ECT, dTT

Noch vor wenigen Jahren standen als orale Präparate zur Gerinnungshemmung lediglich Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) zur Verfügung. Bei Indikation zur Antikoagulation und Ausschluss von Kontraindikationen wurden Patienten in Deutschland nach einer initialen Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans in der Regel zur Langzeit-Thrombose- oder Rezidivprophylaxe „marcumarisiert“ (Wirkstoff Phenprocoumon). 

Indirekte Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon wirken durch eine Hemmung der Carboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X sowie von Protein C und Protein S. Phenprocoumon hemmt die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase – ein Enzym, das Vitamin K in reduzierter Form für die γ-Carboxylierung bestimmter Gerinnungsfaktoren zur Verfügung stellt. Die nicht oder nur teilweise carboxylierten Gerinnungsfaktoren sind nur eingeschränkt oder überhaupt nicht aktiv [1]. 

Die Wirkung von Phenprocoumon tritt erst nach zwei bis vier Tagen ein, und erst ein bis zwei Wochen nach der letzten Einnahme klingt sie wieder ab (durchschnittliche Halbwertszeit 6 Tage) [2]. Zur sicheren Anwendung der Cumarine ist eine individuelle und engmaschige Therapie­kontrolle mit regelmäßiger INR-Messung beim Hausarzt oder im Selbstmonitoring unbedingt notwendig.  

2008 wurden in Europa mit Dabigatran und Rivaroxaban die ersten DOAK – damals noch neue orale Antikoagulanzien (NOAK) genannt – zur Prophylaxe venöser Thrombembolien bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen zugelassen. Daran anschließend erfolgte die Zulassung für weitere Indikationsgebiete, v. a. die Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, und für weitere Wirkstoffe (Apixaban und Edoxaban).

Tab. 1 gibt eine Übersicht über in Deutschland zugelassene DOAK. Ihre Einführung verlief sehr erfolgreich; im Bereich der gesetzlichen Krankenversicherung stieg der Umsatz zwischen 2011 und 2016 von 10 auf 750 Millionen Euro, und der Marktanteil wuchs auf etwa 70%. [3]. 

Wirkprinzip

Bei den DOAK handelt es sich um Faktor-Xa-Hemmer (Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban) oder um Thrombinhemmer (Dabigatran). Als gemeinsame Endstrecke der extrinsischen und intrinsischen Gerinnung katalysiert Faktor Xa die Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin, während Dabigatran das Thrombin direkt hemmt. In beiden Fällen wird die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin – und damit das Gerinnungspotenzial des Blutes – vermindert. 

Vergleich mit indirekten VKA

Zu den Vorteilen von DOAK gegenüber Cumarin-Präparaten zählen geringe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und der Nahrung, sowie eine feste Dosierung der Medikamente, ohne die Notwendigkeit eines Therapiemonitorings [4]. Bei der Behandlung mit Cumarinen ist zudem durch den späten Wirkeintritt eine initiale Therapie mit subkutanen Präparaten notwendig. Diese kann bei DOAK in den meisten Fällen entfallen, da die Wirkung bereits nach zwei bis vier Stunden einsetzt. Durch das ebenfalls rasche Ende der Wirksamkeit sind auch kurze Therapieunterbrechungen – zum Beispiel für operative Eingriffe – ohne Bridging möglich. Den Vorteilen stehen aktuell noch fehlende Antidota für die Faktor-Xa-Antagonisten und die größere Abhängigkeit ihrer Pharmakokinetik von der Nierenfunktion gegenüber.

In Metaanalysen konnte gezeigt werden, dass die DOAK-Therapie gegenüber der Warfarin-Therapie ein signifikant niedrigeres Risiko für ischämische Schlaganfälle und intrakranielle Blutungen sowie eine geringere Mortalität aufweist (Abb. 1). Allerdings birgt die Behandlung mit DOAK ein höheres Risiko für gastrointestinale Blutungen [5].

Die höheren Ereignisraten bei Warfarin-Therapie gegenüber der DOAK-Therapie werden in den Zulassungsstudien aktuell auch im Zusammenhang mit einer niedrigen „Time in Therapeutic Range“ (TTR) interpretiert. Die TTR beschreibt die Zeit, in der sich der Patient innerhalb der Ziel-INR von 2 bis 3 befindet. Bei Betrachtung von Patienten, die eine hohe TTR von > 66% aufweisen [6], oder in Studien mit an sich hoher durchschnittlicher TTR [7], wurden für DOAK-Patienten höhere Blutungsraten als für die „gut eingestellten/überwachten“ Warfarin-Patienten beobachtet. 

Die Bedeutung einer guten Einstellung und Überwachung unter Warfarin-Therapie unterstreicht auch eine neue schwedische Studie an Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern: Mortalität und Inzidenz von Thrombembolien und Blutungen lagen bei schlecht eingestellten Patienten mit einer individuellen TTR unter 70% zwei- bis dreimal höher als bei gut eingestellten Patienten mit einer TTR über 70% [8]. 

Verfügbare Testmethoden

Obwohl bei DOAK-Therapie kein Routine-Labormonitoring notwendig ist, kann die Überwachung vor allem in Notfallsituationen, wie z. B. bei akuten Blutungen oder Überdosierung, hilfreich sein [4]. Durch DOAK werden nahezu alle koagulometrischen Gerinnungstests beeinflusst. Da diese Effekte allerdings sehr unterschiedlich ausfallen können, müssen  sie mit Vorsicht interpretiert werden [9]. 

Einige Tests weisen zwar einen guten linearen Zusammenhang mit der Dosis der Medikamente auf, sie sind aber in kleineren Laboren häufig nicht verfügbar. Mittels alternativer Testmethoden kann die Medikamenten-Wirkung qualitativ eingeschätzt werden, die Ergebnisse sind jedoch aufgrund der teilweise starken Reagenzabhängigkeit variabel, und geben den Grad der Wirkung eventuell nur unzureichend wieder. In Tab. 2 sind die empfohlenen und alternativen Testmethoden für die verschiedenen Wirkstoffe aufgeführt. 

Anti-Faktor-Xa-Assays sind die Methode der Wahl, um die antikoagulatorische Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren zu bestimmen – die Assays müssen aber für den spezifischen Inhibitor kalibriert werden, und die Ergebnisse hängen vom verwendeten Reagenz ab. 

Als Alternative kann für Rivaroxaban die Prothrombinzeit (PT) und für Apixaban eine verdünnte Prothrombinzeit (dPT) herangezogen werden. Allerdings können diese nur zu einer qualitativen Einschätzung dienen, da durch die Thrombo­plastin-Reagenz-abhängige Variabilität des Assays eine Standardisierung schwierig ist. Als geeignete Tests stehen für den Thrombin-Hemmer Dabigatran die Ecarin Clotting Time (ECT) und die verdünnte Thrombinzeit (dTT) zur Verfügung, welche allerdings nicht überall durchgeführt werden können. Stattdessen kann für eine Screeningfragestellung (Ausschlussdiagnostik) die Thrombinzeit und für eine qualitative Abschätzung der Wirkung die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verwendet werden [4].

Neuerdings steht auch ein Urinstreifentest zur Verfügung, mit dem direkt am Patienten qualitativ festgestellt werden kann, ob ein DOAK eingenommen wurde oder nicht. Die Urinmesswerte korrelieren nicht mit den Plasmakonzentrationen, sodass dieses Testprinzip für das Drug Monitoring nicht geeignet ist. Eine schnelle Einschätzung in Notfallsituationen ist jedoch möglich [10]. 

Therapeutic Drug Monitoring

Alle direkten oralen Antikoagulanzien haben eine Zulassung ohne die Notwendigkeit eines therapeutischen Drug Monitorings erhalten.  Für spezielle Patientengruppen und Fragestellungen könnte ein Drug Monitoring dennoch hilfreich sein. Die Plasmakonzentration von DOAK erreicht nach zwei bis drei Stunden ihren Peak; anschließend wird der Wirkstoff schnell verteilt und eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Stunden [11]. 

Der individuelle DOAK-Spiegel hängt von Nierenfunktion, Alter, Gewicht und Geschlecht der Patienten, Dosierung und Applikationshäufigkeit ab. Je höher die DOAK-Konzentration im Blut, desto geringer ist das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Aber: Desto höher ist auch das Risiko für eine (schwere) Blutung. Ältere Patienten weisen ein grundsätzlich  höheres Risiko für Blutungen wie auch für ischämische Schlaganfälle auf. 

Weitere Risikofaktoren sind zum Beispiel Diabetes mellitus oder eine begleitende Therapie mit Acetylsalicylsäure [12]. Die erwarteten Steady-State-Konzentrationen der DOAK zeigt Tab. 3 [13].

Zur Abschätzung eines Blutungsrisikos unter einer DOAK-Therapie wurden in aktuellen Studien Cut-off-Werte für Dabigatran und Rivaroxaban vorgeschlagen [14, 15]. Interventionsstudien existieren jedoch nicht, sodass aktuell keine Aussagen über den möglichen Nutzen oder Schaden einer individuellen Dosisanpassung aufgrund solcher Entscheidungsgrenzen getroffen werden können.

Fazit

Es gibt eine ganze Reihe von Indikatio­nen, die eine Überwachung der DOAK-Therapie rechtfertigen. Deshalb sind alle klinischen Labore aufgefordert, die für sie geeignetsten Analyseverfahren zu evaluieren und ihren Einsendern anzubieten.