Antikörper allein sind kein Beweis

Lyme Disease und Neuroborreliose

Borrelia burgdorferi wird beim Saugakt von Zecken übertragen und kann ein vielgestaltiges Krankheitsbild hervorrufen. Notwendige – wenn auch nicht hinreichende – Voraussetzung für die Diagnose einer Lyme-Borreliose ist der Nachweis von Antikörpern gegen den Erreger. Bei der eher seltenen Neuroborreliose finden sich im Liquor neben Entzündungs­zeichen auch dort gebildete Antikörper gegen Borrelien sowie das Chemokin CXCL13 als Zeichen einer aktiven Erkrankung. 

Schlüsselwörter: Lyme-Borreliose, Neuroborreliose, Bannwarth-Syndrom, oligoklonale Banden, CXCL13

Die Lyme-Borreliose ist eine entzündliche Multisystem-Erkrankung, die insbesondere Haut, Nervensystem und Gelenke betreffen kann. Sie wird durch verschiedene Arten von Borrelia burgdorferi verursacht und gehört zu den Vektor-assoziierten Infektionen; Überträger sind Schildzecken. In diesem Beitrag liegt der Fokus auf der Neuroborreliose, die auch fast 100 Jahre nach ihrer Erstbeschreibung noch immer eine diagnostische Herausforderung darstellt. 

Im Jahr 1922 beschrieben Garin und Bujadoux einen Patienten, der nach Stich durch eine Igelzecke (Ixodes hexagonus) an der linken Gesäßhälfte ein sich weit ausbreitendes Erythem und ein radikuläres Schmerzsyndrom entwickelte. Schon diese Erstbeschreibung gibt retrospektiv Anlass zur Diskussion: Handelte es sich überhaupt um eine Neuroborreliose im Sinne eines Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndroms? 

Zweifel sind angebracht, denn unter anderem wies der Patient anstelle der typischen lymphozytären eine granulozytäre Zellzahlerhöhung (Pleozytose) im Liquor auf, und die bei Neuroborreliose typischerweise negative Wassermann-Reaktion auf Syphilis war positiv. Auch wurden Übertragungen von Borrelien auf den Menschen durch Igelzecken ansonsten nicht beschrieben. Sei‘s drum: Im weiteren Verlauf definierten andere Forscher – u. a. Hellerström, Bannwarth, Hörstrup und Ackermann – das Syndrom als nosologische Entität.

Allerdings ermöglichte erst die bahnbrechende Entdeckung von Borrelia burgdorferi durch Willy Burgdorfer die Aufklärung der Borrelien-Ätiologie des Bannwarth-Syndroms. Darauf folgte die Zuordnung unterschiedlichster Erkrankungsbilder aus praktisch allen Bereichen der Medizin. 

Erreger und Übertragung 

Die Lyme-Borreliose wird durch gut bewegliche, gramnegative Schraubenbakterien (Spirochäten) aus dem „B. burgdorferi s. l.“-Komplex verursacht. B. steht dabei für Borrelia und s. l. für sensu lato (im weiteren Sinn) . In Europa sind das mindestens fünf verschiedene Arten: B. burgdorferi s. s. (sensu stricto = im engeren Sinn), B. afzelii, B. garinii, B. bavariensis und B. spielmanii. Die Humanpathogenität von B. bissettiae und B. lusitaniae ist noch nicht abschließend geklärt. 

Als Überträger auf den Menschen fungieren Schildzecken aus dem Ixodes-ricinus- und -persulcatus-Komplex, in Europa ganz überwiegend I. ricinus, auch als gemeiner Holzbock bekannt. In Deutschland sind etwa 10%–30% der Holzböcke Träger von Borrelien, in Abhängigkeit von deren  Entwicklungsstadium etwa 1% der Larven, 10% der Nymphen und 20% der adulten Zecken. Die größte Gefahr besteht im späten Frühjahr/Frühsommer und erneut im Herbst, parallel zur Hauptaktivität der Zeckennymphen; diese gelten als wichtigstes Stadium für die Übertragung auf den Menschen.

Erkrankungen an Lyme-Borreliose kann man sicherlich – nicht zuletzt dank der hohen Reisetätigkeit – weltweit finden; allerdings beschränkt sich die Haupt­gefährdung auf den 40. bis 60. nördlichen  Breitengrad. Das deckt sich mit dem Vorkommen bestimmter Schildzecken, welche die Borrelien auf den Menschen übertragen können. 

Epidemiologie

Wie häufig ist eigentlich die Lyme-Borreliose? Wirklich zuverlässige Daten dazu liegen gegenwärtig nicht vor. Bislang publizierte Daten aus Deutschland – u. a. länderspezifische Meldepflicht, Abrechnungsdaten einer Krankenkasse sowie eine populationsbasierte Studie aus dem Raum Würzburg – lassen auf etwa 60.000 bis 200.000 Neuerkrankungen pro Jahr schließen. Zum Vergleich: An Influenza erkranken zwei bis zehn Millionen Deutsche pro Jahr.

Mit 89% die häufigste Erkrankungsform war in der Würzburger Studie ein Erythema migrans; in nur 5% wurde eine Lyme-Arthritis, bei 3% eine frühe Neuroborreliose, bei 2% ein Borrelien-Lymphozytom, in 1% eine Acrodermatitis chronica atrophicans und bei < 1% eine Karditis diagnostiziert. Eine chronische Neuroborreliose wurde in dieser Studie kein einziges Mal nachgewiesen, was auf die Seltenheit der Erkrankung hinweist.

Pathogenese

Im Darm der nicht-saugenden Zecken hängen die Borrelien physiologisch inaktiv – vermittelt über das Oberflächenprotein A (Osp A) – an einem Darmwandrezeptor und warten. Mit Beginn einer Blutmahlzeit verändern sich die Umgebungsbedingungen (Temperatur, osmotischer Druck); die Zecke stellt sich auf eine gewaltige Nahrungsaufnahme ein, die ihr Körpergewicht etwa 200-fach ansteigen lässt. 

Damit hat auch das Warten für die Borrelie ein Ende: Sie wird aktiv und verändert ihr antigenetisches Make-up. Insbesondere wird OspA von der Oberfläche entfernt und OspC auf der Oberfläche hochreguliert. Im Zusammenspiel mit den Veränderungen in der Zecke kann die Borrelie jetzt vom Darm in die Speicheldrüse wandern, von wo sie mit dem Zeckenspeichel, flankiert von immunsuppressiven, lytischen  und gerinnungshemmenden Substanzen in die Haut des Opfers sezerniert wird. 

Die skizzierten Vorgänge sind der Grund, warum die Erregerübertragung erst mehrere Stunden nach Beginn des Zeckenstichs zu erwarten ist. In der Haut angekommen, ist die Borrelie dank der immunsuppressiven Bestandteile des Zecken­speichels sowie eigener Pathogenitätsfaktoren (z. B. Bindung von Regulatoren des Komplementsystems) zunächst vor dem Immunsystem des Wirtes geschützt. Sie kann sich in der Eintrittspforte vermehren und im weiteren Verlauf auch über das Blut in verschiedene Organe ausbreiten. Dabei scheinen die verschiedenen Borrelienarten zumindest partiell unterschiedliche Organe zu bevorzugen: B. afzelii und B. spielmanii bevorzugt die Haut, B. burgdorferi Gelenke und B. bavariensis das Nervensystem. 

Klinische Manifestationen

Die klinischen Symptome werden durch die Infektion eines Organs und die dadurch induzierte Immunreaktion geprägt, wobei auch die genetische Prädisposition des Wirts eine Rolle spielt. Das angeborene Immunsystem interagiert als erste Abwehr­linie mit Oberflächenproteinen der Erreger, indem es das Komplementsystem aktiviert, Entzündungsmediatoren und -regulatoren ausschüttet und Abwehrzellen aktiviert. Werden die Borrelien dadurch nicht abgetötet, so kommt das spezifische Abwehrsystem mit T-Helferzellen, B-Zell-Aktivierung und borrelienspezifischen Antikörpern zum Tragen.

Frühe Manifestationen

Die Erkrankungsformen der Lyme-Borreliose können in frühe (lokalisierte und disseminierte) und späte (chronische) Formen unterteilt werden. Die häufigste und das Frühstadium charakterisierende Manifestation ist die „Wanderröte“ (Erythema migrans, Abb. 2). Sie tritt mit einer Latenz von wenigstens drei Tagen bis zu mehreren Wochen nach einem Zeckenstich auf. 

Typischerweise entwickelt sich um die Einstichstelle der Zecke eine randbetonte, schmerzlose, nicht erhabene Rötung, die sich zentrifugal ausbreitet, also nach außen „wandert“ und dabei zentral abblassen kann. Auch Allgemeinsymptome wie Kopf-, Gelenk- und Muskelschmerzen können auftreten. 

Wochen bis Monate nach dem Zeckenstich können früh-disseminierte Formen auftreten: Bei Erythemata migrantia finden sich mehrere scharf begrenzte, ovaläre  Erytheme. Das vor allem bei Kindern auftretende Borrelien-Lymphozytom (Lymphadenosis cutis benigna) imponiert als meist solitärer, schmerzloser, rötlich-blau verfärbter, prallelastischer Knoten oder Plaque. Bevorzugte Lokalisation sind Ohrläppchen oder Ohrhelix, Mamillar­region und Skrotalhaut. Bei Befall des Herzens finden sich zum Beispiel Rhythmusstörungen (AV-Block). 

Frühe Neuroborreliose

Eine frühe Neuroborreliose ist in Europa nach der Wanderröte die häufigste Manifes­tation der Lyme-Borreliose. Sie kann nach einer Inkubationszeit von meist einer bis 18 Wochen auftreten, in der Mehrzahl der Fälle als schmerzhafte Meningoradikuloneuritis (Bannwarth-Syndrom). Der Betroffene leidet unter attackenartigen oder wellenförmigen, in der Nacht verstärkten Schmerzen, die als reißend, brennend oder stechend („wie nie zuvor dagewesen“) beschrieben werden und kaum auf gängige Schmerzmittel ansprechen. Im weiteren Verlauf können Lähmungen und Gefühlsstörungen entstehen. Bei mehr als der Hälfte der Patienten finden sich Hirn­nervenausfälle, häufig im Gesicht (N. facialis); sie können auch die einzige Manifes­tation einer Lyme-Borreliose sein.

Seltener und insbesondere bei Kindern kann eine meist mild ausgeprägte Meningitis mit Kopfschmerz, Nackensteife oder Lichtempfindlichkeit auftreten.  Differenzialdiagnosen beinhalten u. a. den Bandscheibenvorfall, virale Meningitiden (insbesondere Herpes Zoster), Neurosyphilis, oder Neurosarkoidose.

Späte Manifestationen

Späte Manifestationen der Lyme-Borreliose können Monate bis Jahre nach der Infektion entstehen. Bei der sehr seltenen späten Neuroborreliose ist typischerweise das Zentralnervensystem betroffen. Die Erkrankung beginnt meist schleichend, Symptome können sich langsam über Wochen und Monate verstärken. Das vielgestaltige Erkrankungsbild kann sich mit spastisch-ataktischem Gang, Blasenentleerungsstörungen, Lähmungen sowie psychiatrischen Krankheitsbildern zeigen. 

Die Lyme-Arthritis beeindruckt durch eine voluminöse, meist wenig schmerzhafte, rezidivierende Schwellung, insbesondere der Knie. Die Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) beginnt typischerweise einseitig mit ödematös-infiltrativer Schwellung an den Streckseiten der Extremitäten und endet als diffuse Atrophie von Unterhautbinde- und Fettgewebe, wobei die Haut zigarettenpapierartig dünn erscheint. Als Begleitsymptome sind periphere Polyneuro­pathien mit Muskel- und Gelenkschmerzen häufig; isoliert treten sie bei europäischen Patienten – wenn überhaupt – sehr selten auf.

Diagnose der Lyme-Borreliose 

Essenziell ist die Zusammenschau aus Anamnese, klinischen Symptomen, labor­diagnostischen Befunden und Ausschluss anderer Ursachen. Nur die typische Wanderröte bedarf keiner weiteren Bestätigung. 

Die wichtigste Untersuchungsmethode ist der Nachweis spezifischer Antikörper gegen B. burgdorferi. Solche Antikörper werden bei früh-disseminierten Formen in etwa 70–90% der Fälle gefunden; sowohl Antikörper vom IgG- als auch vom IgM-Typ sind wichtig. Bei den späten Formen treten sie praktisch immer auf, wobei hier nur IgG-Antikörper entscheidend sind. Wichtig zu wissen: Das Vorliegen der Anti­körper beweist nicht das Vorliegen einer Lyme-Borreliose, ist aber speziell bei späten Erkrankungen notwendige Voraussetzung. In bis über 20% der Normalbevölkerung finden sich nämlich ebenfalls Antikörper als Hinweis darauf, dass irgendwann eine Auseinandersetzung mit Borrelien stattgefunden hat. Weiterhin können Borrelien auch aus Hautbiopsien und Gelenkpunktaten, selten auch aus anderen Punktaten oder Liquor nachgewiesen werden. 

Für die sichere Diagnose der Neuro­borreliose wird immer eine Liquoruntersuchung benötigt. Typischerweise findet man eine Blut-Liquor-Schrankenstörung, lymphozytäre Pleozytose, erhöhte Gesamteiweißwerte, sowie eventuell oligoklonale Banden und eine Antikörperproduktion gegen Borrelien im Liquor. Aber aufgepasst: Eine isolierte Antikörperproduktion gegen Borrelien im Liquor ohne die angeführten Entzündungsparameter ist nicht beweisend für eine Neuroborreliose; die Antikörperproduktion kann nach einer überwundenen Borrelien-Infektion des Zentralnervensystems über viele Jahre erhöht bleiben. 

Besondere Beachtung verdient in diesem Zusammenhang das Chemokin CXCL13. Große Mengen dieses Botenstoffs werden von ortsständigen Immunzellen ausgeschüttet, wenn Borrelien in den Liquorraum eindringen. Das Chemo­kin lockt periphere B-Zellen an, die im Liquor Antikörper gegen Borrelien bilden sollen. Nach verschiedenen Untersuchungen scheint CXCL13 bei aktiver Neuroborreliose zuverlässig erhöht zu sein und unter antibiotischer Therapie rasch abzunehmen. CXCL13 könnte daher in naher Zukunft als Biomarker, der einerseits die akute Neuroborreliose sichert und andererseits den Erfolg einer antibiotischen Therapie anzeigt, Einzug in die Routinedia­gnostik halten.

Nicht zuletzt muss auch darauf hingewiesen werden, dass viele ungeeignete Methoden, wie z. B. Borreliennachweis aus Blut mittels Dunkelfeldmikroskopie, der visual contrast sensitivity test, ein Lymphozytentransformationstest oder eine HLA-Subtypisierung, angeboten werden. Diese Untersuchungen werden derzeit u. a. wegen mangelnder Validierung nicht empfohlen.

Therapie und Prophylaxe 

Bei der Lyme-Borreliose orientiert sich die Wahl und Dauer der Antibiotika­therapie am Stadium und der Schwere der Erkrankung. In den meisten Fällen ist die orale Gabe (v. a. Doxycyclin, Amoxicillin oder Cefuroxim) bei frühen Erkrankungsformen für zwei bis drei Wochen, bei Lyme-Arthritis und ACA für 30 Tage  möglich und ausreichend. Intravenös zu verabreichende Antibiotika (Ceftriaxon, Cefotaxim oder Penizillin G) kommen v. a. bei Neuroborreliose und Herzbeteiligung zum Einsatz. 

Leider steht bislang keine Impfung zur Verfügung. Deshalb besteht die Prophylaxe vor allem in der Reduktion des Zeckenstichrisikos und möglichst frühzeitiger Entfernung schon saugender Zecken. Sehr wichtig ist es, nach einem Aufenthalt in der Natur zeitnah den Körper abzusuchen, da das Übertragungsrisiko mit der Dauer des Saugaktes ansteigt. Zur Entfernung der Zecke fasst man sie z. B. mit einer spitzen, stabilen Pinzette möglichst dicht über der Haut und zieht sie langsam heraus. Auch kommerziell erhältliche Werkzeuge wie Zeckenkarten oder Zeckenschlingen können nach Angabe des Herstellers angewendet werden, notfalls auch einfach die Fingernägel. Sind bei der abschließenden Inspektion noch Zeckenreste in der Wunde sichtbar, handelt es sich lediglich um den Stechrüssel der Zecke im Sinne eines intrakutanen Fremdkörpers ohne spezifische Infektionsgefahr. Die Stichstelle soll etwa sechs Wochen beobachtet werden. 

Die Untersuchung der entfernten Zecken auf  Borrelien wird nicht empfohlen. Ebenso ist von der prophylaktischen Einnahme von Antibiotika und der Anwendung anti­biotikahaltiger Salben abzuraten.