Der „goldene Sirup“

Fäkaler Mikrobiota-Transfer – „Stuhltransplantation“

Die Übertragung von Stuhl eines gesunden Spenders auf einen erkrankten Empfänger ist ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Veränderung der menschlichen Mikrobiota einhergehen. Wichtigste Indikation sind derzeit eine C.-difficile-Infektion; der fäkale Mikrobiota-Transfer wird aber z. B. auch bei chronischen Darmerkrankungen und allogenen Stammzelltransplantationen eingesetzt. 

Schlüsselwörter: fäkaler Mikrobiota-Transfer, Clostridium-difficile-Infektionen, Stammzelltransplantation

Der menschliche Körper beherbergt auf seinen inneren und äußeren Oberflächen Milliarden von Mikroorganismen (die sog. Mikrobiota), die eine intensive wechselseitige Beziehung mit dem Wirt eingehen: Beispielsweise kann die intestinale Mikrobiota die Darmbarriere, den Stoffwechsel und das Immunsystem des Wirts entscheidend beeinflussen. 

Kaum ein Bereich der biomedizinischen Forschung hat in den letzten Jahren so große Fortschritte zu verzeichnen. Dies beruht vor allem auf der rasanten methodischen Entwicklung im Bereich der Hochdurchsatz-Sequenzierung und der Bioinformatik, mit denen die Gesamtheit der in der Mikrobiota enthaltenen genetischen Information, das sog. Mikrobiom, erfasst und katalogisiert werden kann. Dabei zeigt sich, dass der größte Teil der Gensequenzen schwer oder überhaupt nicht kultivierbaren Mikroorganismen zuzuordnen ist, sodass sich der Mikrobio­logie hier eine völlig neue Welt erschließt. Zahlreichen Studien zur Assoziation des humanen Mikrobioms mit unterschiedlichsten Krankheiten belegen die medizinische Bedeutung dieser Erkenntnisse. C.-difficile-Infektionen (CDI), chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) und Kolonkarzinome gehören ebenso dazu wie Diabetes vom Typ 2, die allergische Diathese  und sogar neurologisch-psychia­trische Syndrome. Die gezielte Modulation der menschlichen Mikrobiota gilt als vielversprechender Ansatzpunkt für die Prävention und Therapie dieser Erkrankungen, was diesem Forschungszweig derzeit enorme öffentliche Aufmerksamkeit beschert.

Historie der Stuhltransplantation

Ein wichtiger therapeutischer Ansatz ist der sogenannte fäkale Mikrobiota-Transfer (FMT), also die Übertragung von Stuhl eines gesunden Spenders auf einen erkrankten Empfänger. Ziel ist es, die physiologische Darmbesiedlung nach einer krankheitsbedingten Veränderung (Dysbiose) wiederherzustellen. 

Die Verwendung von Stuhl zur Therapie von gastrointestinalen Erkrankungen ist keine Erfindung der modernen Medizin. In historischen Quellen lassen sich frühzeitige – zum Teil geradezu heroische – Hinweise für die medizinische Anwendung von Stuhlübertragungen beim Menschen finden. Bereits im 4. Jahrhundert beschrieb der chinesische Mediziner Ge Hong in seinem Lehrbuch für Notfallmedizin die orale Aufnahme von menschlichem Stuhl nach Lebensmittelvergiftung und schwerer Diarrhö. Im 16. Jahrhundert wurde diese Darreichungsform aus ästhetischen Gründen als „gelbe Suppe“ oder „goldener Sirup“ umschrieben. 

Während des Afrikafeldzugs im zweiten Weltkrieg wurden deutsche Soldaten angeblich nach nomadischem Vorbild mit frischem Kameldung gegen Bakterienruhr behandelt. 1958 berichtete der amerikanische Chirurg Dr. Ben Eisenman erstmals in einer wissenschaftlichen Publikation über den fäkalen Mikrobiota-Transfer: Er setzte erfolgreich Stuhlproben zur Behandlung von Patienten ein, die nach Antibiotikatherapie pseudomembranöse Enterocolitiden entwickelt hatten. Dies war sehr wahrscheinlich eine der ersten FMT-Behandlungen von C.-difficile-Infektionen (CDI), die aktuell die wichtigste Indikation zur Stuhltransplantation darstellen.

Rezidivierende CDI

Clostridium difficile ist heutzutage der häufigste Erreger Antibiotika-assoziierter Durchfallerkrankungen. In den vergangenen Jahren war besonders eine steigende Inzidenz von CDI mit einer Mortalität von 1 bis 10% in der älteren Bevölkerung zu beobachten. Auch die Anzahl schwerer CDI-Verläufe mit toxischem Megakolon, Ileus und Perforation bis zur Entwicklung einer pseudomembranösen Kolitis nimmt weiter zu. 

Medikamente der Wahl zur Behandlung von CDI sind je nach Schwere der Symptomatik Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin. Schwer therapierbare Rezidive – wahrscheinlich verursacht durch die Reaktivierung von umweltresistenten Endosporen – treten in 10 bis 25% der Fälle auf. Hier ist häufig eine antimikrobielle Intervalltherapie notwendig, und besonders schwere, therapierefraktäre Verläufe müssen sogar durch chirurgische Eingriffe behandelt werden. 

Eine Antibiotikatherapie führt zur drastischen Reduktion der Mikrobiota, in deren Folge die Kolonisations­resistenz durch kommensale Darmbakterien massiv gestört und die Ausbreitung von Pathogenen begünstigt wird. Daher zeigen CDI-Patienten eine veränderte bakterielle Zusammensetzung des Gastro­intestinal­trakts; allerdings scheint das Mikrobiom der Patienten vor FMT nicht prädiktiv für die Rückkehr der Infektion zu sein. 

Die erste randomisierte klinische Studie zur Therapie von CDI durch FMT wurde in Amsterdam durchgeführt und 2013 veröffentlicht [1]. Den Patienten der Verum-Gruppe wurde nach viertägiger Vancomycin-Behandlung und Darmlavage mit Polyethylenglykol-Lösung die Stuhlsuspension eines gesunden Spenders mittels Nasoduodenalsonde verabreicht, während eine weitere Gruppe lediglich eine Standard-Vancomycin-Therapie über zwei Wochen erhielt. Die Studie ergab bereits nach einmaliger FMT-Applikation Erfolgsraten von 80 bis 90%, welche deutlich über dem Ansprechen in der Kontrollgruppe (31%) lagen. Inzwischen wurden vergleichbare randomisierte klinische Studien mehrfach wiederholt und zeigten ähnlich hohe Erfolgsraten. 

Praktische Hinweise

Zur Verabreichung der Stuhlsuspension sind mehrere Applikationswege möglich, wobei die Art jedoch offenbar einen relativ geringen Effekt auf die Wirksamkeit bei der Behandlung von CDI hat: Die Verabreichung über eine Duodenalsonde, per Rektaleinlauf oder von verkapselten FMT-Produkten ergaben jeweils ähnliche Erfolgsraten zwischen 70 und 90%. 

Als Vorbereitung für die Applikation werden in jedem Fall zunächst etwa 30 bis 50 Gramm Stuhl in steriler Kochsalzlösung suspendiert und gemischt. Für das Mischen kommt häufig ein handelsüblicher Haushaltsmixer zum Einsatz; anschließend wird die Suspension zur Entfernung unverdauter Nahrungebestandteile und größerer Partikel filtriert. 

Die Stuhlsuspension muss innerhalb von sechs Stunden verabreicht werden. Alternativ kann die resultierende klare Flüssigkeit nach Zugabe von Glycerin verkapselt und bei -80 °C kryokonserviert werden (Abb. 1). Die Verabreichung erfolgt dann oral.

Wirkungsmechanismus

Momentan ist noch nicht genau belegt, ob der therapeutische Effekt tatsächlich auf der Übertragung lebender Bakterien basiert. Es ist davon auszugehen, dass ein Großteil der obligat anaeroben Bakterien des Gastrointestinaltrakts die Sauerstoffpassage während des Herstellungsprozesses nicht überlebt. 

Möglicherweise sind die von Bakterien gebildeten Metaboliten allein schon ausreichend, um metabolische Profile des Empfängers zu aktivieren. In einer kürzlich erschienenen Arbeit wird zudem die Rolle von Bakteriophagen bei der Stuhl-Übertragung diskutiert. So ist bekannt, dass sich eine CDI neben der Ausprägung einer bakteriellen Dysbiose auch auf die virale Zusammensetzung (Virom) des Darms auswirkt. Durch Vancomycin-Therapie konnte zwar die Änderungen der bakteriellen Zusammensetzung herbeigeführt werden, durch FMT wurde aber zusätzlich das Virom verändert. Auch das Vorhandensein von bestimmten Caudovirales-Bakteriophagen spielt möglicherweise eine Rolle für die Wirksamkeit der FMT zur Behandlung von CDI. Übertragene Bakteriophagen könnten so wesentliche Veränderung durch Modulation der Patienten-Mikrobiota hervorrufen [2]. 

Der Erfolg der FMT bei der Therapie von CDI hat zahlreiche Hoffnungen für die Behandlung weiterer Dysbiose-assoziierter Krankheiten geweckt. Die FMT kann derzeit bei konkreter Indikationsstellung als individueller Heilversuch angewandt werden und steht dabei unter der Kontrolle des Arzneimittelgesetzes. Allerdings ist die Datenlage für andere Indikation als CDI im Moment noch wenig eindeutig und zum Teil nicht ausreichend durch klinische Daten belegt. 

Antibiotika-resistente Erreger

Wie bereits erwähnt reduzieren Antibiotika die Bakteriendichte, was die Ausbreitung von hochresistenten pathogenen Bakterien wie zum Beispiel MRGN (multiresistente gramnegative Erreger) oder VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken) begünstigt. Der FMT von einem gesunden Spender verspricht einen neuen Ansatz zur „Verdrängung“ dieser resistenten Keime durch kommensale Bakterien. Erste Studien konnten in der Tat die Eradikation von VRE sowie die Verdrängung von ESBL-Bildnern und MRSA zeigen.

Chronische Darmerkrankungen

Für die Entstehung von CED, insbesondere Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) besteht eine klare Assoziation zur Komposition der Mikrobiota. Dieser Zusammenhang wurde insbesondere durch Arbeiten mit keimfreien Mäusen belegt, bei denen die Entstehung entzündlicher Prozesse nach Verabreichung bestimmter Bakterienmischungen ausbleibt. Mittlerweile ist bekannt, dass bei CED eine veränderte „colitogene“ Mikrobiota existiert, die mit veränderten bakteriellen Stoffwechselwegen für oxidativen Stress und den Kohlenhydratmetabolismus einhergehen. Unklar ist jedoch, ob diese Veränderungen der Mikrobiota die Entzündung nur auslösen oder das Ergebnis der CED sind. Gesichert ist aber, dass die Applikation von Probiotika den Verlauf der CU positiv beeinflussen können. 

Die zahlreichen Studien zur Behandlung von CU mittels FMT zeigen allerdings noch kein einheitliches Bild. Während bei Kindern ein positiver Effekt auf die Symptome nach FMT gezeigt wurde, konnten nicht alle Studien bei Erwachsenen einen Effekt belegen. Eine Erklärung hierfür könnte sein, dass die Zusammensetzung des Donor-Mikrobioms bei CED – anders als bei CDI – eine Rolle für das Ansprechen der Therapie spielt. Ebenfalls ist wahrscheinlich die Intensität der FMT relevant: In einer Studie, bei der fünf Einläufe pro Woche über einen Zeitraum von acht Wochen verabreicht wurden, zeigten sich signifikante Unterschiede nach FMT-Anwendung gegenüber einer zweimaligen Applikation mittels Nasoduodenalsonde.

Im Falle von MC sind die Ergebnisse ähnlich heterogen. So wurden klinische Ansprechraten von 58% bei moderater MC beobachtet, während andere Studien keinen positiven Effekt nach FMT fanden. Auch hier gibt es Hinweise, dass eine Spender-Empfänger-Kompatibilität bezüglich der Mikrobiota-Profile eine Rolle spielen könnte.

Stammzelltransplantation

Als eher ungewöhnliches Einsatzgebiet für die FMT erwiesen sich in jüngerer Zeit allogene Stammzelltransplantatio­nen (ASZT). Hier treten häufig lebensgefährliche Komplikationen wie etwa neutropenes Fieber oder eine GvHD (graft-versus-host disease) auf. Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass der Verlust der intestinalen Diversität das Überleben dieser Patienten maßgeblich beeinflusst. 

Die transplantationsbedingte Mortalität ist bei Patienten mit hoher mikrobieller Diversität zum Zeitpunkt der Transplantation deutlich geringer. Das Ziel muss also sein, den Verlust von Diversität nach ASZT, der durch Darmdekontamina­tion oder systemische Antibiose entsteht, möglichst gering zu halten; FMT erscheint hier als therapeutischer Ansatz zur Wiederherstellung der Mikrobiota-Diversität vielversprechend. Ein zusätzlicher positiver Effekt ist die gleichzeitige Verdrängung von multiresistenten Pathogenen, die häufig an der Entstehung von neutropenem Fieber beteiligt sind. Erste Fallberichte zur Behandlung von CDI bei stammzelltransplantierten Patienten belegten in 2 von 3 bzw. in 3 von 4 Fällen Erfolge für die refraktäre GvHD ohne weitere Erhöhung der Immunsuppression. Vor dem Hintergrund der Immunsuppression gelten hier allerdings erhöhte Sicherheitsanforderungen.

Weitere Indikationen

Auch für einige metabolische Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Insulin-Resis­tenz, metabolisches Syndrom oder nicht-alkoholische Fettleber wurde die Assoziation mit dem Mikrobiom gezeigt. Erste Studien zur Prüfung der Effektivität einer FMT zur Therapie dieser Erkrankungen waren jedoch noch nicht überzeugend. Das klarste Ergebnis zeigte sich in der Verbesserung der Insulinresistenz sechs Wochen nach FMT. 

Weitere Fallberichte zum Einsatz von FMT existieren für Multiple Sklerose, Autismus sowie das Reizdarmsyndrom. Für diese Krankheitsbilder ist der Zusammenhang mit der Mikrobiota allerdings noch nicht zweifelsfrei geklärt. Man kann erwarten, dass in den kommenden Jahren mit dem weiter wachsenden Verständnis der Zusammenhänge zwischen der intes­tinalen Mikrobiota und physiologischen oder immunologischen Prozessen weitere Indikationen für die therapeutische Anwendung der FMT entstehen. Diese sollte aber nur bei klarer Indikationsstellung und nach Durchführung von umfassenden labordiagnostischen Verfahren zum Spenderscreening und nach akkurater Qualitätskontrolle durchgeführt werden, um Risiken für die behandelten Patienten zu minimieren.

Spenderauswahl und Sicherheit

Auch wenn bisher keine schwerwiegenden Komplikationen nach FMT berichtet wurden, so ist die Anwendung dennoch nicht völlig risikolos. Die Übertragung von bekannten und unbekannten Pathogenen ist ebenso denkbar wie eine Aktivierung von unerwünschten Signalwegen im Körper des Patienten, die längerfristig zu Autoimmunerkrankungen oder Tumorbildung führen könnten. 

Die USA waren lange Zeit das einzige Land, in dem publizierte Leitlinien zur FMT-Anwendung existierten. Bereits 2013 wurde dort FMT als neues Arzneimittel durch die FDA zugelassen. Zusätzlich wurde eine unabhängige Stuhldatenbank (www.openbiome.org) etabliert, die in den USA als gemeinnützige Initiative gepflegt wird. Seit Anfang 2017 existiert auch ein europäisches Konsensus-Papier mit Leitlinien zur Durchführung von FMT, zur Spenderauswahl und zur laboranalytischen Sicherheitsdiagnostik [3].

Zur akkuraten Auswahl des Stuhl-Spenders wird in Patientengesprächen eine Exposition zu HIV, HBV, HCV, Syphilis, HTLV, Malaria oder Tuberkulose sowie vorliegende gastrointestinale, neurologische, metabolische oder psychiatrische Krankheiten geprüft. Zusätzliche Risikofaktoren für Infektionen wie der Konsum illegaler Drogen, Tattoos, Piercings, Akupunktur und weitere Aspekte werden ebenso abgefragt wie die Verabreichung von Chemotherapeutika oder Immunsuppressiva. Außerdem dürfen innerhalb von drei bis sechs Monaten vor der Stuhl-Spende keine Antibiotika verabreicht worden sein. 

Schließlich müssen Spender-Blut (serologisch und/oder nukleinsäurebasiert) und -Stuhl nach den europäischen Konsensus-Richtlinien labordiagnostisch auf große Anzahl von pathogenen Erregern negativ getestet werden (Abb. 2). Der Stuhl wird auf das Vorhandensein von okkultem Blut untersucht und auch die Konzentration von Calprotectin als Marker für  Entzündungsprozesse muss bestimmt werden.

Bei der FMT-Behandlung von CED gibt es Hinweise, dass das Ansprechen vom Donor-Mikrobiom abhängig sein könnte. Die Analyse der Diversität und der mikrobiellen Komposition des Spender-Stuhls wird deshalb in Zukunft bei der Therapie anderer Indikationen als CDI, bei welchen die Zusammensetzung des Donor-Mikrobioms nicht prädiktiv für die Remission ist, eine wichtige Rolle spielen. Momentan existieren jedoch noch keine Positivkriterien für die Auswahl des Spenders und die Qualitätsprüfung. 

Zahlreiche Firmen arbeiten derzeit international an der Entwicklung von definierten Bakterien-Konsortien mit einer optimierten Zusammensetzung zur Behandlung definierter Krankheitsbilder, welche stabil als Kapsel verabreicht werden können. Derzeit wird jedoch meist noch der Stuhl eines gesunden Spenders, häufig aus der Verwandtschaft oder dem Haushalt des Patienten, bevorzugt. 

Autoren
Prof. Dr. Dr. André Gessner
Inst. für klin. Mikrobiologie und Hygiene
Universitätsklinikum Regensburg
Dr. Andreas Hiergeist
microBIOMix GmbH, Regensburg