###USER_salutation### ###USER_last_name###,

in diesem Newsletter beantworten kompetente Mitglieder des Trillium-Fachbeirats aktuelle Fachfragen zur COVID-19-Diagnostik. Da diese Antworten nur für Fachkreise bestimmt sind, können wir sie nicht offen im Internet bereitstellen. Wir bitten Sie deshalb, interessierten Kolleginnen und Kollegen die ≫ Bestellung dieses Newsletters zu empfehlen.

  Warum sterben Männer häufiger als Frauen an COVID-19? Gibt es eine genetische Prädisposition für schwere Verläufe?

  Ergänzung zur Heparintherapie bei COVID-19

Sollten Sie selbst Fragen haben, können Sie uns ≫ hier kontaktieren.

Ihr Redaktionsteam von Trillium Diagnostik


Warum sterben Männer häufiger als Frauen an COVID-19? Gibt es eine genetische Prädisposition für schwere Verläufe?

Die meisten Menschen machen eine CoV-2-Infektion ohne nennenswerte Beeinträchtigungen durch. Eine vergleichweise kleine Subpopulation,  darunter auffallend viele Männer, erleidet jedoch eine schwere, potenziell letale Verlaufsform. Die Hinweise verdichten sich, dass es dafür auch eine genetische Prädisposition gibt. Diese muss aus zwei Gründen eingehend erforscht werden: um gefährdete Individuen gezielter vor der Krankheit zu schützen und um der Überlastung von Intensivstationen entgegenzuwirken. 

In der Altersgruppe der 50- bis 79-Jährigen sterben mehr als doppelt so viele Männer an COVID-19 als Frauen. Erst jenseits von 80 Jahren, wenn zunehmend Komorbiditäten den Verlauf bestimmen, ist das Geschlechterverhältnis  ausgeglichener (Quelle: www.statista.com, Bild Trillium GmbH).

Kanadische Forscher weisen nun darauf hin, dass das Gen ACE2, dessen Expression die Aufnahme des SARS-Virus in die Zellen vermittelt, auf dem X-Chromosom lokalisiert ist (> Gibson W et al. ACE 2Coding Variants: A potential x-linked risk factor for COVID-19 disease. medXriv 2020 preprint). Das bedeutet, dass Männer mit Varianten dieses Gens evtl. ein erhöhtes Infektionsrisiko aufweisen, weil Frauen solche Varianten durch frühe X-Inaktivierung unterdrücken können.

Für eine kritische Bewertung dieser Hypothese wird allerdings noch sehr viel humangenetische Forschung benötigt, denn die Rolle von ACE2 im Infektionsgeschehen ist komplex: Einerseits bestimmt die Höhe der Expression in verschiedenen Geweben – vor allem in Alveolar- und Endothelzellen der Lunge – das Ausmaß der Infektiosität, andererseits schützt zelluläres und freies ACE2-Protein offenbar vor schweren Verläufen. Eine gute Übersicht hierzu findet sich in der englischen > Wikipedia.

Genetische Prädisposition

Generell steht aber – unabhängig vom Geschlecht – eine genetische Prädisposition für schwere Krankheitsverläufe außer Frage (> The COVID-19 Host Genetics Initiative Eur J Hum Genet 2020; 28: 715-8). Mittels Whole Genome und Whole Exome Sequencing wurden inzwischen eine ganze Reihe von Genen identifiziert, die die Entwicklung eines Lungenversagens begünstigen (> Ellinghaus D et al. The ABO blood group locus and a chromosome 3 gene cluster associate with SARS-CoV-2 respiratory failure in an Italian-Spanish genome-wide association analysis. medXriv 2020 preprint; > Benetti E et al. Clincial and molecular characterization of COVID-19 hospitalized patients. medXriv 2020 preprint). Viele der mit diesen Verfahren entdeckten Genvarianten haben einen Einfluss auf bekannte Mechanismen der Immunabwehr oder wurden bereits bei seltenen Erkrankungen als pathogen erkannt.

Die Blutgruppe als Risikofaktor

Besonders spannend erscheint in diesem Zusammenhang die Beobachtung einer chinesischen und einer kanadischen Arbeitsgruppe, dass Personen mit Blutgruppe 0 offenbar weniger und solche mit dem Blutgruppenmerkmal A stärker durch COVID-19 gefährdet sind (> Zhao J et al. Relationship between the ABO blood group and COVID-19 susceptibility. medXriv 2020 preprint; Zietz M & Tatonetti N. Testing the association between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death. medXriv medXriv 2020 preprint). Hierfür gibt es möglicherweise eine pathophysiologische Erklärung, die näher untersucht werden sollte: Die Blutgruppenmerkmale auf Erythrozyten spielen eine Rolle bei der Eliminierung des von-Willebrand-Faktors (> Kosta M et al. ABO blood group, glycosyltransferase activity and risk of venous thromboembolism Thromb Res 2020 aop), der seinerseits die gefürchtete Bildung von Mikrothromben in der Lunge bei COVID-19 begünstigt (> Huisman A: Involvement of ADAMTS13 and von Willebrand factor in thromboembolic events in patients infected with SARS-CoV-2. Int J Lab Hematol 2020 aop). Siehe hierzu auch die nachfolgende Ergänzung zum Newsletter Nr. 5.

Fazit

Für die Humangenetik eröffnet COVID-19 ein weites und attraktives Forschungsfeld: Wenn es gelänge, die Risikogruppen auf molekularer Ebene präziser zu beschreiben, könnte man sie auch gezielter schützen, spezifischere Medikamente entwickeln und letztlich der Überlastung der Gesundheitssysteme entgegenwirken.


Ergänzung zur Heparintherapie bei COVID-19

Eine aktuelle Übersicht über die Bedeutung des Gerinnungssystems für die Entstehung, Erkennung und Behandlung schwerer Verlaufsformen von COVID-19 findet sich bei > Joy B et al. Understanding pathopysiologiy of hemaostasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med 2020, doi: 10.1007/s00134-020-06088-1. Im Zentrum steht demnach ein beatmungspflichtiges Lungenversagen, das offenbar ganz wesentlich durch eine virale Endotheliitis mit ausgedehnter Mikrothrombosierung ausgelöst wird. Diese kann auch weitere Organe wie etwas das Herz und die Nieren betreffen.

Zur Behandlung der Hyperkoagulabilität hat sich Heparin (insbesondere LMWH) als Empfehlung verschiedener Fachgesellschaften durchgesetzt. Folgende Gefährdungen des Patienten sollte man dabei im Auge behalten:

  • Akkumulation von Heparin und deshalb Blutungen bei bereits bestehender oder bei akuter Nierenschädigung (gilt für UFH und LMWH)
  • Therapeutisch wirksame Heparinspiegel werden möglicherweise durch hohe Werte von Faktor VIII (akute Phase plus Endothelschädigung) nicht erreicht. Im Gefolge kann es zu einem massiven Anstieg des von Willebrand Faktors (Trägerprotein von FVIII) und zu einer Heparinresistenz kommen; deshalb ist sicherheitshalber die regelmäßige Bestimmung der anti-FXa-Aktivität zu empfehlen.
  • Bereits erwähnt wurde im Newsletter Nr. 5 das erhöhte Risiko für eine heparininduzierte Thrombozytopenie; daher sollte man immer die Thrombozytenzahl im Blick haben und ggf. rasch einen Test auf HIT-Antikörper durchführen.

Antworten auf weitere Fragen finden Sie in unseren vorherigen Newslettern:

  Was bringen IL-6-Messungen für die Prognoseeinschätzung und Therapie bei COVID-19? Ausgabe 7/2020

  Welche Rolle spielt das Komplementsystem in der Pathogenese schwerer Verlaufsformen von COVID-19? Ausgabe 6/2020

  Welche hämostaseologischen Tests werden bei COVID-19-Patienten empfohlen und welche therapeutischen Konsequenzen lassen sich aus den Ergebnissen ableiten? Ausgabe 5/2020

  Ergänzung zur Frage „Wie überprüft man die Arbeitsfähigkeit bei Mitarbeitern im Labor bzw. Krankenhaus mit nachgewiesener oder vermuteter CoV-2-Infektion?“ Ausgabe 5/2020

  Auswahl von Amplifikations-basierten und immunologischen Assays zur SARS-CoV-2-Diagnostik auf www.trillium.de Ausgabe 5/2020

  Wie überprüft man die Arbeitsfähigkeit bei Mitarbeitern im Labor bzw. Krankenhaus mit nachgewiesener oder vermuteter CoV-2-Infektion? Ausgabe 4/2020

  Eignen sich serologische Tests zum Nachweis einer symptomlos abgelaufenen CoV-2-Infektion? Ausgabe 4/2020

  Welche Daten gibt es zur Infektionsfähigkeit von SARS-CoV-2 auf (Labor-) Oberflächen? Ausgabe 3/2020

  Dürfen medizinische Laboratorien SARS-CoV-2-Testkits zur Diagnostik humaner Proben verwenden, die nicht CE-/IVD-zertifiziert sind? Ausgabe 3/2020

  Welche Labortests werden für die Überwachung von stationären COVID-19-Patienten empfohlen? Ausgabe 3/2020

   Welche alternativen Materialien kann man verwenden, wenn keine speziellen Abstrichbestecke verfügbar sind? Ausgabe 2/2020

  Kann man eine PCR notfalls auch ohne RNA-Extraktion durchführen? Ausgabe 2/2020

  Wie inaktiviert man das Virus vor Ansetzen des PCR-Tests zum Schutz des Personals am einfachsten? Ausgabe 2/2020