Was kann das Labor?

Früherkennungstests für Darmkrebs

Die Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl hat einen festen Platz in der Darmkrebs-Vorsorge. Neuere Entwicklungen wie etwa die immunchemische Hb-Bestimmung oder molekularbiologische Tests könnten die Treffsicherheit und Akzeptanz weiter verbessern.

Goldstandard der Diagnostik für das kolorektale Karzinom (colorectal cancer, CRC) ist die Endoskopie des Dickdarms (Koloskopie). Gesetzlich Versicherte können sie in Deutschland ab dem 55. Lebensjahr zweimal im Abstand von zehn Jahren als Vorsorgeuntersuchung in Anspruch nehmen. Die Teilnahmerate an dieser Krebsvorsorge ist allerdings gering: Nach Angaben des Zentralinstituts für Kassenärztliche Versorgung lag sie bei der entsprechenden Altersgruppe in den Jahren 2003 bis 2011 nur bei rund 20%.

Das „Stuhlbriefchen“
Alternativ bekommen Versicherte im Alter von 50–54 Jahren jedes Jahr einen Test auf okkultes Blut im Stuhl erstattet, in der Praxis als „Stuhlbriefchen“ bekannt (Guaiac Fecal-Occult Blood Test, gFOBT). Geringe Akzeptanz der Koloskopie-Vorsorge und unzureichende Sensitivität des gFOBT (vgl. Tabelle) führten zur Entwicklung von immunologischen (besser: immunchemischen) Tests zum Nachweis von fäkalem Hämoglobin (iFOBT, FIT), die sich mittlerweile weltweit beim CRC-Screening durchgesetzt haben. FITs werden von einer Vielzahl von Herstellern im unterschiedlichsten Design als qualitative Tests angeboten. Vor allem die Menge des untersuchten Stuhls und das Prinzip für die Stabilisierung von Hämoglobin (Hb) variieren und bedingen unterschiedliche Haltbarkeiten der Probe sowie weit streuende klinische Bewertungen. Die unterschiedlichen Grenzwerte (Cut-Offs) der Tests werden nach klinischen Kriterien festgelegt und gelten nur für den entsprechenden Kit. Trotzdem ist für ein breit angelegtes CRC-Screening die Handhabung in der Praxis ein nicht zu unterschätzender Vorteil. Die qualitativen Tests können dezentral an Patienten ausgegeben und vor Ort schnell ausgewertet werden.

Quantitative Hb-Bestimmung
Quantitative iFOBT/FIT unterscheiden sich präanalytisch nicht, aber die Quantifizierung des Antigen-Antikörperkomplexes  erfolgt photometrisch bzw. turbidimetrisch an handelsüblichen oder firmenspezifischen Messgeräten. Die Cut-Offs dieser Tests stammen aus klinischen Studien, können jedoch leicht angepasst werden, wenn es die klinische Fragestellung erfordert. So kann man – je nach Einstellung des Cut-Off – unterschiedliche Vorstufen eines CRC in ein Screening einbeziehen oder ausschließen.
In einigen Studien erweisen sich die quantitativen iFOBT/FIT den qualitativen Tests überlegen. Der notwendige Transport zum Labor fällt im bestens laborversorgten Deutschland kaum ins Gewicht. Eine objektive Auswertung der Tests durch Labormediziner dürfte jedoch unter dem Gesichtspunkt der Qualitätssicherung wesentliche Vorteile gegenüber dem Ablesen von Schnelltests im Getümmel einer Hausarztpraxis haben. Die Entscheidung bei positivem Test ist schließlich nicht trivial: Nachweis von okkultem Hb im Stuhl indiziert eine Koloskopie.

Standardisierungsaktivitäten

Weltweit sind mehr als 40 verschiedene qualitative und quantitative iFOBT/FIT erhältlich, deren Ergebnisse nicht vergleichbar und deren Qualität nur schwer zu beurteilen ist. Dieser Vielfalt Herr zu werden ist seit Jahren das Bemühen einer Study Group der World Endoscopy Organization (FIT for Screening). Neben vielen anderen Regeln zur Präanalytik muss vor allem eine einheitliche Maßeinheit für fäkales Hb  (µg Hb/g Stuhl ) festgelegt werden.
Die Nicht-Vergleichbarkeit  der iFOBT/FIT stellt auch in Deutschland ein Hindernis für die Aufnahme dieser Leistung in den Katalog der gesetzlichen Kassen dar (Einheitlicher Bewertungsmaßstab, EBM). Eine Qualitätssicherung auf Basis der Dokumentation der Vorsorge-Koloskopien schlägt Prof. Hermann Brenner vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) vor: Mit der Koloskopie wird das Ergebnis vorausgegangener iFOBT/FIT erfasst, eine positive Likelihood-Ration (LR+) sagt etwas über die Testqualität aus und schließt ungeeignete Tests vom Markt aus.
Eine deutsch-österreichische Arbeitsgruppe (Projekt MUSTANG) hat die Standardisierung der Analytik der fäkalen Hb-Bestimmung zum Ziel: Der immunchemischen Analytik wird ein massenspektrometrisches Verfahren der Hb-Messung im Stuhl als Referenzverfahren gegenübergestellt. Alle iFOBT/FIT könnten dann anhand dieses Referenzverfahrens kalibriert und einheitliche Cut-Offs festgelegt werden. Gleichzeitig würde die präanalytische Vielfalt zumindest teilweise kompensiert. Seitens der Labore und der Industrie besteht großes Interesse an einer solchen Standardisierung, doch es mangelt derzeit an begeis­terungsfähigen klinischen Partnern.

Neue Entwicklungen
Offen bleibt deshalb, ob die Bemühungen um Standardisierung und Qualitätssicherung der iFOBT/FIT nicht von aktuelleren Entwicklungen überholt werden. Einige davon sind in der Tabelle aufgeführt. Entscheidend wird vor allem sein, ob solche Tests mit den niedrigen Preisen der iFOBT/FIT konkurrieren können.
Vor allem die Kombination von Hb-Messung und Nachweis genetischer Aberrationen in fäkaler DNA erscheint vielversprechend. Attraktiv sind auch die zunehmend auf den Markt kommenden Bluttests, von denen man weiß, dass sie eine höhere Akzeptanz als jeder noch so gefällig verpackte Stuhltest hätten. Interessanterweise riet die amerikanische Zulassungsbehörde FDA kürzlich der Firma Epigenomics, in einer Akzeptanzstudie zu prüfen, ob deren Bluttest auf Septin 9 durch die Kontrolle der zahlreichen (falsch) positiven  Befunde die Teilnahmerate am Koloskopiescreening verbessern könnte.
Jedes CRC-Screening muss sich letztlich an den Kriterien solider ärztlicher Tätigkeit messen lassen. Keiner der Tests zur Früh­erkennung kann absolute Sicherheit bieten. Es wird immer wieder falsch negative Befunde – mit welchem Screening-Verfahren auch immer – geben. Kein Gastro­enterologe möchte einem solchen Patienten erklären müssen, dass er trotzdem Darmkrebs hat. Wer sicher sein will, muss deshalb immer zur Koloskopie.

Messprinzipien und diagnostische Aussagekraft unterschiedlicher Laborverfahren zur Darmkrebsfrüherkennung (oben Stuhltests, Mitte Bluttests, unten Atemluft). Die Sensitivität gibt den Anteil der richtig positiven, die Spezifität der richtig negativen Befunde an. Beide Größen hängen neben dem Stadium der Erkrankung vor allem auch von der Wahl des Entscheidungswerts (Cut-Off) in der jeweiligen Studie ab: Je höher dieser gewählt wird, desto besser ist die Spezifität und desto geringer die Sensitivität – und vice versa. Zahlen ohne Bereichsangabe stammen aus Einzelstudien.

Priv.-Doz. Dr. med. Friedrich-Wilhelm Tiller
Mitglied des Fachbeirats