Therapieentscheidend, aber zu selten bestimmt

Autoantikörper beim Typ-1-Diabetes

Die Prognose des Typ-1-Diabetes kann durch Gabe von Insulin verbessert werden, vorausgesetzt die Erkrankung wird durch Bestimmung spezifischer Autoantikörper frühzeitig diagnostiziert. Insbesondere bei älteren Patienten mit verlangsamter Krankheitsentwicklung ist die Unterscheidung von Typ 1 und Typ 2 essenziell, um das kurze Zeitfenster für die Remission nicht zu verpassen.

Schlüsselwörter: Typ-1-Diabetes, LADA, Inselzell-Autoantikörper

Der Typ-1-Diabetes mellitus gehört zum Formenkreis der Autoimmunerkrankungen und stellt trotz der Namensgleichheit mit dem Typ-2-Diabetes mellitus ein völlig eigenständiges Krankheitsbild dar; im Prinzip können Patienten daher auch an beiden Störungen zugleich erkranken. Beide Krankheiten haben die Hyperglykämie als Leitsymptom und können deshalb bei unbefriedigender Therapie zu den gleichen „glukotoxischen" Spätkomplikationen wie etwa Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie führen.

Beim Typ-1-Diabetes kommt es durch eine Fehlprägung der zellulären Immun­antwort zur Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas; die Folge ist eine schnelle und absolute Abhängigkeit von exogen zugeführtem Insulin.

Dieser Autoimmundiabetes kann in jedem Lebensalter auftreten. Bei älteren Menschen wird er auch als LADA bezeichnet (Late-onset of Autoimmune-Diabetes in the Adult). Da man früher annahm, dass er vor allem im Kindes- und Jugendalter auftritt, wird er in der älteren Literatur gelegentlich als „juveniler Diabetes" bezeichnet. Heute wissen wir, dass viele Patienten auch jenseits des 35. Lebensjahres einen Typ-1-Diabetes entwickeln. Während der Pathomechanismus identisch ist, verläuft die Krankheit im höheren Lebensalter meist verlangsamt, sodass es zu Verwechselungen mit Typ-2-Diabetes kommen kann.

Abb. 1: Verlauf der β-Zellzerstörung beim Autoimmundiabetes.

Ätiologie

Die Ursachen des Autoimmungeschehens sind immer noch nicht abschließend geklärt. Als gesichert gilt eine genetische Komponente, die jedoch weniger stark ausgeprägt ist als beim Typ-2-­Diabetes. Der Typ 1 wird mit einer Wahrscheinlichkeit von nur 3–5% von einem Elternteil auf ein Kind vererbt, beim Typ 2 sind es 50%. Wenn beide Eltern an Typ-1-Diabetes erkrankt sind, steigt das Risiko auf immerhin 10–25% an, und bei einem zunächst nicht erkrankten eineiigen Zwilling eines Typ-1-Diabetikers liegt das Erkrankungsrisiko bei 30–50%. Neben der erblichen Veranlagung spielen Umwelteinflüsse eine entscheidende Rolle. Es ist belegt, dass Strahlung und Viruserkrankungen (Coxsackie- und Herpesviren) sowie Ernährungsfaktoren die Fehlleitung des Immunsystems auslösen.

Da die ursprünglich vorhandene Menge an β-Zellen im Pankreas weitaus höher liegt, als es für die Kontrolle des Stoffwechsels benötigt wird, hat ihre autoimmune Zerstörung durch T-Lymphozyten zunächst keinen erkennbaren Einfluss auf die Blut­zuckerkontrolle und verursacht auch keine sonstigen Symptome. Erst wenn mehr als 80% der ursprünglichen β-Zellmasse vernichtet ist, kommt es zu einem absoluten Insulinmangel und insbesondere bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen zu den typischen Symptomen einer Hyperglykämie oder Ketoazidose wie Durst, vermehrtes Wasserlassen, Schwäche, Müdigkeit und Bauchschmerzen.

 

Remissionsphase

Wird zu diesem Zeitpunkt rasch eine Insulintherapie eingeleitet, können sich die β-Zellen für einen temporären Zeitraum von ca. 6 bis 12 Monaten regenerieren. Es gilt heutzutage als gesichert, dass eine durchgehende Insulintherapie mit dem Ziel, die β-Zellfunktion möglichst lange zu erhalten, in dieser Remissionsphase hilft, das gesamte Krankheitsgeschehen und insbesondere die spätere Entwicklung von Folgeschäden prognostisch günstig zu beeinflussen (Abb. 1). Während die auto­immune Zerstörung der β-Zellen beim Jugendlichen in einem kurzen Zeitraum von wenigen Monaten bis Jahren geschieht, ist das immunologische Geschehen im höheren Lebensalter deutlich verlangsamt.

Kurz vor der Manifestation gibt es einen klinisch ungemein wichtigen Zeitraum, der dadurch charakterisiert ist, dass die noch vorhandene Insulin-Restsekretion ausreicht, um den Blutzucker zu stabilisieren. Kommt es aber zu einer Stress­situation mit erhöhtem Insulinbedarf, dann steigt der Glukosespiegel an.

Dieser Zeitraum beträgt bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen lediglich ein paar Tage bis Wochen. Beim verlangsam­ten Geschehen im höheren Lebensalter kann diese Situation aber über mehrere Jahre andauern. In der Praxis kann dann ein LADA-Patient beim oralen Glukosetoleranztest (OGTT) Werte aufweisen, die der Definition eines Typ-2-Diabetes entsprechen (normaler Nüchternwert und deutlich erhöhter 2h-Wert mit anschließender langsamer Rückkehr in den Referenzbereich). Daher können LADA-Patienten in der Praxis fehldiagnostiziert und dann gemäß den Typ-2-Leitlinien zunächst oral behandelt werden.

Das Fatale an dieser Fehleinschätzung ist: Auch wenn die orale Therapie scheinbar wenige Monate funktioniert, reicht diese Überlastung der β-Zellen für deren komplette Zerstörung aus. Die Folge ist eine schnelle vollständige Insulinabhängigkeit ohne die Chance, dass es zu einer Remission kommt. Dies wirkt sich dann auf die Prognose der Patienten hinsichtlich der Entwicklung von Folgekomplikationen ungünstig aus[1].

Diese Situation kommt durchaus häufiger vor als man erwarten würde. So konnte gezeigt werden, dass über die Hälfte der Patienten mit Typ-1-Diabetes erst jenseits des 35 Lebensjahres manifest werden, und dass ca. 15–20% von denen, die mit der Erstdiagnose „Diabetes" beim Hausarzt auffällig werden, tatsächlich einen Auto­immundiabetes haben[2].

 

Autoantikörperbestimmung

Einen labormedizinischen Ausweg aus diesem Dilemma bietet die Bestimmung von Autoantikörpern, die allerdings bereits in der symptomfreien β-Zellzerstörungsphase während der Entwicklung des Typ-1-Diabetes erfolgen muss. Der Autoantikörperdia­gnostik kommt eine zentrale Rolle bei der Differenzierung zwischen einem LADA und einem Typ-2-Diabetes zu.

Die wichtigsten Antikörper beim Typ-1-Diabetes sind zytoplasmatische Inselzell-Antikörper (ICA), Insulin-Autoantikörper (IAA), Antikörper gegen Glutamatde­carboxylase (GAD65), Antikörper gegen die Tyrosinkinase IA-2 (IA-2A) und Antikörper gegen den Zink-Transporter-8[3]. Inselzell-Ak sind in der Manifestationsphase bei Jugendlichen häufig als erstes nachweisbar (Prävalenz 60–90%). Ihre Wertigkeit wird heute allerdings im Vergleich zu den anderen β-Zell-Antikörpern zunehmend geringer eingeschätzt.

Am aussagekräftigsten für die Erkennung von LADA-Patienten ist das Auftreten von Antikörpern gegen GAD65. Sie treten auch bei älteren Patienten mit hoher Prävalenz (ca. 80%) auf und bleiben im Krankheitsverlauf des Diabetes länger als jeder andere β-Zellantikörper nachweisbar[4]. Daher können sie auch noch Jahre nach Erkrankungsbeginn einen autoimmunen Diabetes bestätigen.

 

Screening und Diagnose

Die größte Bedeutung für das Screening und die Differenzialdiagnose von LADA und Typ-2-Diabetes haben heute die GAD65-Autoantikörper. Positive Befunde belegen das Vorliegen eines Autoimmunprozesses, negative Befunde schließen ihn mit hoher Wahrscheinlichkeit, aber nicht vollständig aus.

Bei negativem Befund kann man zur Verbesserung der Sensitivität zusätzlich andere Antikörper gegen Inselzellen oder Insulin bestimmen. Ihr Auftreten ist zum Teil altersabhängig. So finden sich IA-2-Antikörper gegen eine Tyrosinphosphatase in der Inselzellmembran eher bei jugendlichen Patienten. Insulinantikörper dienen der Risikoeinschätzung für die Entwicklung eines Diabetes bei Kleinkindern. Ihre Bestimmung unter Insulintherapie macht keinen Sinn, da dann keine Unterscheidung zwischen Antikörpern gegen exogenes oder endogenes Insulin möglich ist.

ZnT8-Ak zeigen eine gute (negative) Korrelation mit der Masse und Restfunktion der β-Zelle und können nachweisbar sein, ohne dass einer der anderen etablierten Diabetes-spezifischen Auto­antikörper positiv ist (25–30% der Fälle). Ihre zusätzliche Bestimmung steigert die Gesamt­sensitivität der Antikörperdiagnostik beim Typ-1-Diabetes auf über 90%[5].

Die Entwicklung von Diabetes-spezifischen Autoantikörpern ist bereits während der symptomfreien Entwicklungsphase eines Autoimmundiabetes nachweisbar. Ein generelles Screening, beispielsweise bei Schulkindern, macht allerdings wenig Sinn, solange keine wirksamen Maßnahmen zur Verhinderung der Krankheit getroffen werden können.

 

Fazit

Neben der Bestimmung der klassischen Diabetes-Laborparameter (Blutzucker, HbA1c, Insulin, C-Peptid) ermöglicht die Bestimmung der GAD65-Antikörper eine Bestätigung der LADA-Diagnose, die zu einer sofortigen Insulintherapie führen sollte, um die Entwicklung von Spätkomplikationen bereits im Vorfeld prognostisch günstig beeinflussen zu können. Hierdurch kann eine unnötige orale Therapie, die zur vorzeitigen vollständigen Zerstörung der β-Zellen führt, vermieden werden. Leider hat sich diese für die Langzeitprognose wichtige Vorgehensweise bis heute noch nicht umfassend in der ärztlichen Praxis in Deutschland durchgesetzt.


Prof. Dr. Dr. Andreas Pfützner

PFÜTZNER Science & Health Institute

Diabeteszentrum & Praxis


Literatur