Multiples Myelom: CD38-Antikörper zur Kombination zugelassen

In den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien CASTOR und POLLUX reduzierte die Kombination des voll humanen monoklonalen CD38-Antikörpers Daratumumab mit Bortezomib/Dexamethason (DVd) bzw. Lenalidomid/Dexamethason (DRd) das Progressions- bzw. Sterberisiko beim Multiplen Myelom im Vergleich zu Vd bzw. Rd alleine um 67% bzw. 63%. Am 28. April 2017 wurde Daratumumab zur Kombinationsbehandlung mit Vd bzw. Rd ab dem ersten Rezidiv zugelassen.

Die Zulassungserweiterung für Daratumumab (Darzalex®) zur Behandlung erwachsener Myelom-Patienten (in Kombination mit Vd oder Rd), die zuvor bereits mindestens eine Therapie erhalten hatten [1], basiert auf den konsistenten Ergebnissen der beiden Phase-III-Studien CASTOR und POLLUX [2, 3]. 

In beiden Studien erhielten mit mindestens einer Therapielinie vorbehandelte Patienten entweder Daratumumab plus eine Standard-Basistherapie (CASTOR: Vd; POLLUX: Rd) oder die Standard-Basistherapie alleine. Annähernd die Hälfte der Patienten in beiden Studien hatte bereits sowohl einen Proteaseinhibitor als auch einen Immunmodulator erhalten. Als primärer Endpunkt wurde jeweils das progressionsfreie Überleben (PFS) evaluiert. 

CASTOR-Studie

In die CASTOR-Studie wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens eine Vortherapie erhalten hatten, aber gegen Bortezomib nicht refraktär waren [2]. 

498 Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert und mit Daratumumab (16 mg/kg) plus Vd (DVd; n = 251) oder mit Vd alleine behandelt (n = 247; [2, 4]).

Abb. 1: Anteil der Patienten mit Multiplem Myelom in der CASTOR-Studie, die unter randomisierter Behandlung mit Daratumumab/Bortezomib/Dexamethason (DVd) bzw. Bortezomib/Dexamethason alleine progressionsfrei überlebten. Nach [4]. Bildquelle: Autor

Das mediane PFS betrug (nach median 13 Monaten Follow-up) in der Vd-Gruppe 7,1 Monate und war in der DVd-Gruppe noch nicht erreicht (Abb. 1; [4]), berichtete Prof. Dr. Herrmann Einsele, Würzburg. Das Risiko für Progression oder Tod wurde durch DVd signifikant um 67% reduziert (HR 0,33; 95%-Konfidenzintervall 0,26–0,43; p < 0,0001). Nach zwölf Monaten war die Zugabe von Daratumumab mit einer beinahe dreifach höheren PFS-Rate assoziiert (60% vs. 22%).

Nach median 7,4 Monaten hatte Daratumumab die Gesamtansprechrate von 63% auf 83% (p < 0,0001) erhöht und den Anteil an Patienten mit kompletter Remission (CR) oder stringenter CR (sCR) mehr als verdoppelt (19% vs. 9%; [4]). Mit zunehmender Therapiedauer vertiefte sich laut Einsele das Ansprechen in der DVd-Gruppe: Nach median 13,0 Monaten betrug die sCR/CR-Rate 26% vs. 10%. 

POLLUX-Studie

In der POLLUX-Studie wurden 569 Patienten, die mindestens eine Vor­therapie erhalten hatten und gegen Lenalidomid nicht refraktär waren, zwischen einer Behandlung mit Daratumumab (16 mg/kg)/Rd (DRd; n = 286) oder Rd alleine (n=283) randomisiert [3, 5]. 

Laut Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, führte Daratumumab zu einer signifikanten Reduktion des Progressions- bzw. Sterberisikos um 63% (HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,50; p < 0,0001; [5]). Nach 18 Monaten betrug der Anteil der Patienten mit PFS in der DRd-Gruppe 76%, in der Rd-Gruppe 49%. Zudem sprachen die Patienten auf DRd signifikant häufiger an (93% vs. 76%, p < 0,0001) und erzielten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine CR bzw. eine sCR (46% vs. 20%; [5]). In der POLLUX-Studie vertiefte sich das Ansprechen ebenfalls mit zunehmender Therapiedauer. 

In beiden Studien profitierten alle Subgruppen inklusive der Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Veränderun gen von der überlegenen Wirksamkeit der Daratumumab-haltigen Kombination.

Die Daten zum Gesamtüberleben sind in beiden Studien noch unreif. Es zeichne sich aber eine deutliche Tendenz zu einer Verbesserung durch Daratumumab ab, erklärten Goldschmidt und Einsele. Das Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung war jeweils mit dem der Einzelsubstanzen konsistent.

Daratumumab erhöht Chance auf MRD-Negativität

Unter Daratumumab wurde signifikant häufiger ein negativer MRD-Status beobachtet – bei einer Nachweisgrenze von einer Tumorzelle pro 105 Leukozyten in der CASTOR-Studie bei 10,4% der mit DVd vs. 2,4% der mit Vd behandelten Patienten (p < 0,01; [4]), in der 

POLLUX-Studie bei 24,8% vs. 5,7% (p < 0,0001) unter Behandlung mit DRd bzw. Rd [5]. MRD-Negativität war in beiden Studien mit einer deutlich höheren PFS-Rate assoziiert. In der 

CASTOR-Studie ist ein einmal erreichter negativer MRD-Status bisher bei fast allen Patienten noch erhalten. Wie Einsele sagte, werde sich im weiteren Verlauf erweisen, ob diese Patienten langfristig MRD-negativ bleiben und geheilt werden.

Günter Springer

Literatur

1. Fachinformation Darzalex®, Stand April 2017.

2. Palumbo A et al. N Engl J Med 2016; 375: 754-66.

3. Dimopoulos MA et al. N Engl J Med 2016; 375: 1319-31.

4. Mateos MV et al. ASH 2016, Abstract #1150.

5. Usmani S et al. ASH 2016, Abstract #1

Pressekonferenz zur Zulassungserweiterung von Darzalex® (Daratumumab) zur Zweitlinientherapie des Multiplen Myeloms am 25.04.2017 in Frankfurt/Main, veranstaltet von Janssen-Cilag, Neuss.