Patient mit rezidiviertem Mantelzell-Lymphom

Kasuistik

Fall:

Bei dem 1949 geborenen männlichen Patienten wurde im November 2003 ein Mantelzell-Lymphom mit nicht blastoider Histologie diagnostiziert. Bis zum Mai 2004 erhielt er vier Zyklen einer Immunchemotherapie mit Rituximab und Hyper-CVAD. Er kam damit in eine komplette Remission, aber der Versuch, hämatopoetische Stammzellen für eine autologe Stammzelltransplantation zu sammeln, scheiterte. Von Juli 2004 bis Februar 2007 wurde eine Erhaltungstherapie mit Rituximab gegeben, die immer wieder wegen rezidivierender Atemwegsinfekte unterbrochen werden musste. Im Februar 2009 wurde aus einer Tränendrüsen-Biopsie ein Rezidiv des Mantelzell-Lymphoms diagnostiziert. Von März 2009 bis Juli 2012 erhielt der Patient im Rahmen einer Studie der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) Everolimus. Im zweiten Halbjahr 2012 konnte das Lymphom damit nicht mehr zufriedenstellend kontrolliert werden. Unter einer Radioimmuntherapie im November 2012 war kein Ansprechen zu sehen. Sechs Zyklen einer erneuten Immunchemotherapie, dieses Mal mit Rituximab und Bendamustin, führten hingegen zu einer guten partiellen Remission, aber im Oktober 2013 wurde eine erneute Progression im Bereich der rechtsseitigen Tränendrüse registriert. Diese wurde daraufhin mit einer Involved-Field-Radiotherapie behandelt, jedoch zeigte sich im Januar 2014 wiederum eine leichte Symptomatik mit dem Verdacht auf ein Rezidiv (Abb. 1a). Dieses war vier Monate später im PET/CT eindeutig zu diagnostizieren, zusammen mit aktiven zervikalen und axialen Lymphknoten (siehe Abb. 1b). Daraufhin wurde im Mai eine Behandlung mit Lenalidomid gestartet, das erst im November 2014 in der Schweiz (nicht jedoch in der EU) zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms nach vorangegangener Behandlung mit Bortezomib und einer Immunchemotherapie mit Rituximab zugelassen wurde. Lenalidomid wurde in vierwöchigen Zyklen gegeben, mit 25 mg/d über drei Wochen und einer Woche Pause. Bis Oktober 2014 hatte sich darunter die PET-Aktivität in den zervikalen und axialen Lymphknoten komplett und in den Tränendrüsen teilweise zurückgebildet, ein Befund, der noch im Mai 2015 unverändert repliziert werden konnte (Abb. 1c).

Abb. 1a–c: Positronenemissions-Tomografien eines Patienten mit Mantelzell-Lymphom. Bildquelle: Autor

Diskussion:

Wir wissen inzwischen, dass das Mantelzell-Lymphom, das früher zu den indolenten Lymphomen gezählt wurde, doch eine sehr viel aggressivere Biologie aufweist als etwa das follikuläre Lymphom, aber im Gegensatz zum diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom weiterhin nicht heilbar ist – außer durch eine allogene Stammzelltransplantation. Bei der vorliegenden Kasuistik handelt es sich um einen für ein Mantelzell-Lymphom ziemlich langen Verlauf, wobei allerdings auffällt, dass die Remissionsdauer nach Chemotherapie zunehmend kürzer wird: Nach Rituximab-Hyper-CVAD und (unterbrochener) Rituximab-Erhaltungstherapie war der Patient beinahe fünf Jahre in kompletter Remission, während eine partielle Remission nach Rituximab-Bendamustin in einer späteren Therapielinie nur mehr vier Monate andauerte. Auch die Strahlentherapie wirkte lediglich drei Monate lang. Mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus hingegen konnte das Lymphom mehr als drei Jahre lang kontrolliert werden, und unter der bislang letzten Therapie mit dem Immunmodulator Lenalidomid zeigt sich bisher ein Ansprechen über mehr als 15 Monate.
Neue Substanzen können also – bei guter Verträglichkeit – sehr lange Remissionen erzielen. Ihr Einsatz steht allerdings erst am Anfang, vor allem gibt es noch zahlreiche offene Fragen, was die optimale Kombination zum Beispiel mit Immuntherapien, die Dauer der Behandlung und die Selektion der Patienten betrifft, bei denen diese Therapien tatsächlich einen hohen Nutzen versprechen. Bisher sind vier Gruppen dieser neuen Substanzen beim Mantelzell-Lymphom genauer untersucht worden:
– Bortezomib ist in der Schweiz zur Therapie des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms [1], in der EU für neu diagnostizierte Patienten in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison zugelassen [2].
– Von den verfügbaren mTOR-Inhibitoren ist Temsirolimus in der EU für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung zugelassen [3], für Everolimus konnten wir in der Phase-II-Studie der SAKK klinische Aktivität nachweisen [4].
– Lenalidomid ist in Europa lediglich in der Schweiz bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung zugelassen. Grundlage ist die randomisierte Phase-II-Studie MCL-002 (SPRINT), in der Lenalidomid im Vergleich zu einer Chemo- oder Immuntherapie nach Wahl des behandelnden Arztes das progressionsfreie Überleben um median 3,5 Monate verlängern und das Risiko für Progression oder Tod um 39% reduzieren konnte [5]. Interessant sind außerdem die Daten einer einarmigen Phase-I/II-Studie, in der Lenalidomid mit Rituximab kombiniert wurde (R2; [6]). Mit einer Ansprechrate von 57% (davon 36% komplette Remissionen), einem medianen progressionsfreien Überleben von 11,1 und einem medianen Gesamtüberleben von 24,3 Monaten scheint diese Kombination sehr vielversprechend.
Eine zusätzliche Option für unseren Patienten wäre im Fall eines weiteren Rezidivs der in EU und Schweiz zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms zugelassene BTK-Inhibitor Ibrutinib. In einer Phase-II-Studie wurden damit – unabhängig von einer Vorbehandlung mit Bortezomib – Ansprechraten von 68% (davon 21% komplette Remissionen), eine Ansprechdauer von median 17,5 Monaten und eine 18-Monats-Überlebensrate von 58% erzielt [7].

Tab. 1: Ergebnisse der SPRINT-Studie. Nach [5].

Literatur
1. Goy A et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009; 20: 520-5.
2. Robak T et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2015; 382: 944-53.
3. Hess G et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator's choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3822-9.
4. Renner C et al. A multicenter phase II trial (SAKK 36/06) of single-agent everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Haematologica 2012; 97: 1085-91.
5. Trněný M et al. Phase II randomized, multicenter study of lenalidomide vs best investigator´s choice in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: Results of the MCL-002 (SPRINT) study. Blood 2014; 124 (ASH 2014, Abstract #626).
6. Wang M et al. Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol 2012; 13: 716-23.
7. Wang M et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013; 369: 507-16.

Prof. Dr. med. Christoph Renner

Onkozentrum Hirslanden & Zürich
Witellikerstrasse 40, CH-8032 Zürich