Nierenzellkarzinom: Erstes aktives Kombinationsregime

Mit dem Regime aus Lenvatinib plus Everolimus wurde Ende August 2016 eine neue Option für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach einer Anti-VEGF-Vortherapie zugelassen. Damit hat sich erstmals eine zielgerichtete Kombination bei diesem Tumor als effektiv erwiesen.

Die systemische Therapie des fortgeschrittenen RCC hat innerhalb von nur zehn Jahren einen dramatischen Wandel erlebt: 2006 wurde der erste Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) bei diesem Tumor zugelassen; mittlerweile stehen zehn aktive Substanzen aus drei Wirkstoffklassen zur Verfügung, erinnerte Prof. Dr. Viktor Grünwald, Hannover. Zwecks Effektivitätssteigerung wurden mehrfach Kombinationsregimes geprüft, bislang jedoch erfolglos: Die untersuchten Kombinationen sind toxischer, sodass die Dosierungen der Einzelsubstanzen reduziert werden müssen und ein möglicher Vorteil bei der Wirksamkeit schwindet. In dieser Situation bezeichnete Grünwald es als besser, Substanzen sequenziell einzusetzen.

Diese Negativserie wurde erst jetzt mit der effektiven Kombination aus dem Drittgenerations-TKI Lenvatinib 

(Kisplyx®) mit Everolimus durchbrochen. In einer Phase-Ib-Studie wurde mit diesem Regime trotz etlicher Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen ein progressionsfreies Überleben (PFS) von median 10,9 Monaten und eine Tumorschrumpfung bei nahezu allen Patienten erreicht [1]. Grünwald wies auf die hohe Ansprechrate von rund 30% hin. Üblicherweise liegt diese bei vorbehandelten Patienten nur bei 5–10%. 

Das Regime Lenvatinib/Everolimus wurde daraufhin in der zulassungsrelevanten randomisierten Phase-II-Studie 205 weiter geprüft: 153 vorbehandelte Patienten mit klarzelligem RCC und Anti-VEGF-Vortherapie wurden den Monotherapien mit Everolimus (10 mg/d) oder Lenvatinib (24 mg/d) oder der Kombination beider Substanzen (5 bzw. 18 mg/d) zugeteilt [2]. Das PFS (primärer Endpunkt) betrug im Kombinationsarm 14,6 Monate. Nur mit Lenvatinib behandelte Patienten lebten median 7,4 Monate ohne Progress, Patienten im Everolimus-Arm 5,5 Monate. Das angestrebte Ziel, eine Verbesserung des PFS durch die Kombination um relativ 33%, wurde damit deutlich übertroffen (Lenvatinib/Everolimus vs. Everolimus: Hazard Ratio 0,40; p  = 0,0005). Die Überlegenheit der Kombination wurde durch eine unabhängige Post-hoc-Analyse bestätigt (12,8 vs. 9,0 vs. 5,6 Monate); sie war unabhängig von Risikogruppe, Tumorgröße und Metastasen-Lokalisation. Grünwald wies darauf hin, dass die bisherigen Zweitlinien-Optionen Sorafenib, Everolimus und Axitinib mit einem PFS von vier bis fünf Monaten nur moderat aktiv sind und sich die neue Kombination davon deutlich abhebt. 

Überlegenheit bei allen Wirkparametern

Auch bei Ansprechen und Remissionsdauer erwies sich die Kombination als sehr aktiv: Unter Lenvatinib/Everolimus lag die Ansprechrate laut Auswertung durch die Prüfärzte bei 43%, unter der Lenvatinib-Monotherapie bei 27%, unter Everolimus bei 6%. Grünwald wertete die hohe Ansprechrate unter der Kombination als sehr ermutigend, da die Tiefe der Remission nach seinen Worten prognostisch relevant ist. „Fehlende Tumorschrumpfung spricht für suboptimale Therapie“, so der Onkologe. Die mediane Remissionsdauer im Kombinationsarm betrug 13 Monate – erheblich mehr als in den Armen mit Lenvatinib (7,5 Monate) und Everolimus (8,5 Monate). 

Die hohe Aktivität der Kombination machte sich zudem in einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens bemerkbar: Während nur mit Everolimus oder Lenvatinib behandelte Patienten median lediglich 15,4 bzw. 19,1 Monate überlebten, waren es im Kombinationsarm median 25,5 Monate. Grünwald wies jedoch darauf hin, dass dies das Ergebnis einer unverblindeten Phase-II-Studie mit limitierter Patientenzahl ist. Zudem waren die Teilnehmer nicht anhand ihres Ansprechens auf die Vortherapie stratifiziert worden. Der Onkologe forderte daher die Verifizierung der Ergebnisse in weiteren Studien, die bereits in Planung sind.

Die Nebenwirkungen des neuen Regimes entsprechen denen der beiden Kombinationspartner. Häufig sind TKI-Nebenwirkungen wie Diarrhö, Übelkeit, Fatigue und Hypertonie sowie durch Everolimus bedingte Begleiterscheinungen wie Hyperglykämie und Stomatitis. Erwartungsgemäß waren Nebenwirkungen unter der Kombination häufiger als mit den Einzelsubstanzen. In 71% der Fälle waren daher Dosisreduktionen, in 23% ein Therapieabbruch erforderlich.

Katharina Arnheim

Literatur

1. Molina AM et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 73: 181-9.

2. Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2015; 16: 1473-82.

Fachpressegespräch „Kisplyx® (Lenvatinib) verlängert in Kombination mit Everolimus als erste zielgerichtete Dualtherapie das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom“ im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) 2016 in Leipzig am 28.9.2016, veranstaltet von Eisai, Frankfurt am Main.