Neue Strategien zur Tumorvakzinierung

Art der Vakzine

Einige der entscheidenden Fragen, welche gelöst werden müssen, um eine wirksame Impfung gegen Tumoren zu finden, sind die nach der Auswahl des oder der Antigene, die spezifisch den Tumor identifizieren und nach der Wahl und Präsentation des Impfstoffes. Hierbei ist schon eine Reihe von Strategien entwickelt worden. Gegenüber den klassischen Proteinen, welche das gesamte Eiweiß des Tumorantigens beinhalten, bieten kleinere Peptidfragmente des Antigens den Vorteil, dass hier nur immunrelevante Domänen verwendet werden müssen und häufig eine effektivere Bindung an die entscheidenden MHC-Moleküle von Antigen-präsentierenden Zellen möglich ist und damit eine effektivere T-Zellstimulation erzielt werden kann. Andere Möglichkeiten, das Antigen dem Immunsystem zuzuführen, bieten DNA- oder RNA-basierte Vakzinen. Bei diesen Nukleinsäure-basierten Vakzinen wird das Gen oder die transkribierte RNA erst nach Aufnahme in den Körper in Protein umgeschrieben. Dies kann den Vorteil haben, dass dadurch eine wesentlich effektivere Prozessierung direkt in der Antigen-präsentierenden Zelle stattfindet und so eine deutlich stärkere T-Zell Aktivierung erzielt werden kann. Weitere Versuche, das Immunsystem mit der Vakzinierung zusätzlich zu stimulieren, bestehen darin, Zytokine oder kostimulatorische Proteine zusammen mit dem Impfstoff zu applizieren (z. B. GM-CSF, B7.1).

Prophylaktische Impfung

Besonders attraktiv ist die primärprophylaktische oder sekundärprophylaktische Impfung gegen eine Tumorerkrankung, bevor sie überhaupt auftritt oder um einen Rückfall nach kurativer Behandlung zu verhindern. Hier gibt es zumindest schon bei durch Viren induzierten Tumoren wie z. B. dem Zervixkarzinom, welches durch humane Papillomaviren ausgelöst wird, erfolgreiche Impfungen. Bei nicht viral bedingten Malignomen sind bisher noch keine vergleichbaren Erfolge erzielt worden. Dies liegt natürlich an der ungeheuren Variabilität der individuellen Tumorantigene, sodass eine Vakzine hier vermutlich individuell gewählt werden müsste. Solche Wege sind bei den heute verfügbaren Technologien aber denkbar. So können Plattformen zur Tumorsequenzierung in Zukunft genutzt werden, um tumorspezifische Antigene zu definieren, gegen welche Impfstoffe hergestellt werden könnten, die z. B. im Anschluss an eine chirurgische Tumorsanierung eingesetzt werden könnten, um einen Rückfall zu verhindern oder zumindest zu verzögern.

Impfung bei manifester Tumorerkrankung

Die Impfung bei manifester Tumorerkrankung steht ebenfalls noch am Anfang ihrer Entwicklung. Neben der Definition des zur Impfung zu verwendenden Antigens stellt hier die vorhandene Tumorzellmasse eine weitere Hürde dar. Man müsste eine genügend starke Immunstimulation erzielen, um eine manifeste Tumorerkrankung durch das Immunsystem effektiv zu attackieren. Des Weiteren ist mittlerweile gut belegt, dass die meisten Tumoren eine ausgeprägte klonale Heterogenität aufweisen, sodass die Impfung mehrere bis multiple Antigene erfassen müsste, um zu gewährleisten, dass auch eine T-Zell-Antwort gegen eine Mehrzahl der vorhandenen Klone evoziert wird. Einige neuere Studienkonzepte haben versucht, diese theoretischen Konzepte zu realisieren. Die Vakzine IMA901 der Tübinger Biotech-Firma Immatics ist eine Multi-Peptid-Vakzine gegen multiple Antigene, welche in vielen Tumorerkrankungen gefunden werden. Mit dieser Vakzine wurden eine Phase-II-Studie beim kolorektalen Karzinom und eine Phase-III-Studie beim Nierenzellkarzinom durchgeführt. In beiden Studien konnten robuste T-Zell-Reaktionen gegen die applizierten Antigene gemessen werden. Von onkologischer Seite waren diese jedoch mit keinem Vorteil für das Überleben der Patienten assoziiert [1]. 

Die ebenfalls in Tübingen ansässige Firma CureVac verfolgt eine etwas andere Strategie. Ihr Impfstoff auf RNA-Basis wird erst nach Aufnahme in dendritische Zellen der Haut in ein Peptid umgeschrieben. Hierdurch wird eine besonders effektive und stabile T-Zell-Stimulation erreicht. Die Vakzine CV9104 ist eine Mischung aus sechs verschiedenen RNA-Konstrukten, die für sechs tumorspezifische Proteine des Prostatakarzinoms kodieren. Mit dieser Vakzine wurde bereits eine Phase-II-Studie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom durchgeführt und abgeschlossen. Die Präsentation der Ergebnisse wird in Kürze erwartet [2].

Das Unternehme Vaxxim wiederum führt aktuell eine Phase-I/II-Studie beim kolorektalen Karzinom und beim Glioblastom durch. Beim kolorektalen Karzinom wird hier eine in Bakterien exprimierte DNA-Vakzine gegen den Typ-2-­Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR2) als orale Impfung parallel zu einer Standardchemotherapie durchgeführt [3].

Die Vakzine PROSTVAV VF von Bavarian Nordic, einer in München ansässigen Firma, ist bisher in der klinischen Entwicklung am weitesten vorangeschritten. Es liegt bereits eine fertig ausgewertete randomisierte Phase-II-Studie vor, und die nachfolgende Phase-III-Studie hat ebenfalls schon ihre Rekrutierungsziele erreicht, aber noch nicht ausreichend Nachbeobachtungszeit, um Ergebnisse präsentieren zu können. In der Phase-II-Studie wurden asymptomatische bis leicht symptomatische Patienten mit metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom eingeschlossen. Die Vakzine beruht auf einem genetisch modifizierten Impf-Pockenvirus, welches als Transgen sowohl das prostataspezifische Antigen (PSA) als auch drei kostimulatorische Proteine trägt. Es wurden 125 Patienten eingeschlossen, von denen zwei Drittel die Vakzine und ein Drittel Placebo erhielten. Als Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) gewählt worden. 

Während sich im PFS in der Studie kein Unterschied zwischen beiden Gruppen zeigte, war das Gesamtüberleben im Vakzine-Arm signifikant verlängert [4]. Der Unterschied betrug 8,5 Monate (25,1 vs. 16,6 Monate im Kontrollarm) bei einer Hazard Ratio von 0,56 (95%-Konfidenzintervall 0,37–0,85). Dies bedeutet eine Reduktion des Sterberisikos um 44% durch die Vakzine und ist ein sehr erfolgversprechendes Ergebnis, welches große Hoffnungen auf die Resultate der anschließenden Phase-III-Studie macht.

Kombinationstherapien

Insbesondere die neuen Möglichkeiten zur Immunmanipulation wie Checkpoint-Inhibitoren legen es nahe, Vakzinierungen in Kombination mit einer dieser Substanzen durchzuführen. Der Vorteil ist klar, und theoretisch müsste ein Synergismus vorliegen in dem Sinne, dass eine Vakzinierung dann die Stimulation und Vermehrung Antigen-spezifischer, gegen den Tumor gerichteter T-Zellen bewirken sollte. Deren Aktivierung könnte durch einen Anti-CTLA-4-Antikörper (Ipilimumab) deutlich verstärkt werden. Würde zusätzlich noch eine Blockade des PD-1-Rezeptors oder seines Liganden 

PD-L1 erfolgen (durch Atezolizumab, Nivolumab oder Pembrolizumab), könnte das das Eindringen der T-Zellen in den Tumor deutlich fördern (s. Abb. 1). Viele klinische Studienkonzepte befinden sich derzeit in Planung, um die Wirkung solcher Kombinationen zu überprüfen. 

Es ist aber nicht ausgeschlossen, dass Vakzinen auch durch Kombination mit einer klassischen Chemotherapie oder einer zielgerichteten Substanz in ihrer Wirkung verstärkt werden. Schon mehrfach konnte an Tumoren gezeigt werden, dass die Durchführung einer klassischen Chemotherapie die Dichte von Immunzell-Infiltraten im Tumor deutlich erhöhen kann. Ursächlich hierfür ist der Zerfall der Tumorzellen, welcher Antigene freisetzt, die dann von Antigen-präsentierenden Zellen im Gewebe aufgenommen und T-Lymphozyten präsentiert werden, die wiederum den Tumor invadieren und attackieren. Es gibt mittlerweile mehr und mehr Anhaltspunkte dafür, dass eine Vermehrung von T-Zell-Infiltraten die Prognose der Erkrankung deutlich verbessern kann. Somit sind möglicherweise die „altmodischen“ klassischen Zytostatika die erste Form einer Immuntherapie, die wir seit Jahrzehnten ohne dieses Wissen über eine entscheidende Komponente ihrer Wirksamkeit, nämlich eine spezifische tumortoxische Immunstimulation, verwenden.

Literatur

1. Rini BI et al. IMA901, a multipeptide cancer vaccine, plus sunitinib versus sunitinib alone, as first-line therapy for advanced or metastatic renal cell carcinoma (IMPRINT): A multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1599-611.

2. Rausch et al. mRNA vaccine CV9103 and CV9104 for the treatment of prostate cancer. Hum Vaccin Immunother 2014; 10: 3146-52.

3. Schmitz-Winnenthal FH et al. Anti-angiogenic activity of VXM01, an oral T-cell vaccine against VEGF receptor 2, in patients with advanced pancreatic cancer: A randomized, placebo-controlled, phase 1 trial. Oncoimmunology 2015; 4: e1001217.

4. Kantoff PW et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1099-105.

Abb. 1: Prinzip von Vakzinierungs-Strategien und potenziellen Kombinationstherapien. Das Antigen oder ein Antigen-bildender Vektor wird von einer Antigen-präsentierenden Zelle aufgenommen. In dieser wird das Antigen prozessiert und in kleinen Peptid-Fragmenten über den MHC-T-Zell-Rezeptor-Komplex der T-Zelle präsentiert, was zu deren Aktivierung führt. Anti-CTLA-4-Antikörper können die Aktivierung deutlich verstärken. Durch Anti-PD-1-Antikörper kann die Aktivierung der Zelle bei Kontakt mit dem Tumor aufrechterhalten werden, und die T-Zellen können Tumorzellen attackieren.