Bildgebende Verfahren beim Multiplen Myelom

Die Bedeutung bildgebender Verfahren beim Multiplen Myelom hat in den letzten Jahren zugenommen. Dies spiegeln unter anderem die aktualisierten Diagnosekriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) für das symptomatische Myelom wider: Nach den neuen Kriterien wird eine Therapieeinleitung empfohlen, wenn Osteolysen nicht nur im konventionellen Röntgen gefunden werden, sondern auch, wenn mittels low-dose Ganzkörper-Computertomografie (GK-CT) oder der Positronenemission-Tomografie CT (PET-CT) Knochenschäden detektiert werden. Ferner ist die Schädigung des mineralisierten Knochens nicht länger notwendig, um eine Therapieindikation zu stellen. Patienten, die in einer Ganzkörper-Magnetresonanztomografie (GK-MRT) oder einer MRT der gesamten Wirbelsäule mehr als eine Myelom-typische fokale Läsion aufweisen, haben nach den neuen IMWG-Kriterien bereits eine Behandlungsindikation, auch wenn röntgenologisch keine Osteolyse nachgewiesen werden kann. Jenseits dieser grundlegenden Änderungen bei der Diagnosestellung wird die prognostische Bedeutung neuer bildgebender Verfahren wie der GK-MRT und der PET-CT sowohl für das therapiepflichtige Myelom als auch für die Vorläufererkrankungen MGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz) und SMM (smouldering multiple myeloma) immer deutlicher. Da in der GK-MRT und PET-CT eine Knochenmark-Infiltration sichtbar wird, bevor eine Knochenschädigung eintritt, können Patienten mit einer asymptomatischen Erkrankung identifiziert werden, die ein hohes Risiko haben, innerhalb kurzer Zeit an einem therapiepflichtigen Myelom zu erkranken. Ferner konnte vor Kurzem gezeigt werden, dass eine Normalisierung des Knochenmark-Signals in longitudinalen GK-MRT- und PET-CT-Untersuchungen nach Therapie bei behandlungsbedürftigen Patienten mit einem verbesserten Gesamtüberleben vergesellschaftet ist. Insbesondere die PET-CT kann hierbei einen großen Beitrag zur Erkennung einer minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) leisten und nicht-invasiv die ebenfalls in dieser Ausgabe diskutierten MRD-Verfahren ergänzen. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Bedeutung der bildgebenden Verfahren in den neuen IMWG Diagnosekriterien und die prognostische Relevanz initialer und longitudinaler Bildgebung bei asymptomatischen und symptomatischen Patienten. Ferner sollen bildgebende Verfahren im Kontext der MRD-Detektion diskutiert und ein Überblick über neue Entwicklungen auf dem Gebiet der MRT und PET-CT gegeben werden.

Bedeutung bildgebender Verfahren in den neuen IMWG-Kriterien für das symptomatische Myelom

Schon die ersten systematischen Klassifikationen des Multiplen Myeloms beinhalteten den radiologischen Nachweis von Knochenläsionen mittels konventionellem Röntgen [1]. Letzteres hielt sich als Goldstandard für die Diagnostik von Osteolysen für fast 60 Jahre. Noch 2009 galt laut IMWG das Röntgen nach dem „Pariser Schema“ als Mittel der Wahl zur Darstellung von Knochenschäden beim Myelom [2]. Mit der neuen Auflage der IMWG-Diagnosekriterien ergaben sich nun drei Neuerungen, die den Stellenwert der bildgebenden Verfahren beim Myelom unterstreichen [3].

1. In den aktuellen Guidelines löst das GK-CT die konventionelle Röntgenuntersuchung ab.

Grund hierfür ist vor allem die höhere Sensitivität der GK-CT, da Osteolysen im konventionellen Röntgen erst sichtbar werden, wenn bis zu 50% der Kortikalis zerstört sind [4]. Ferner können auch kleine Osteolysen mittels GK-CT in Regionen gefunden werden, die im konventionellen Röntgen Überlagerungsartefakte aufweisen (z. B. Wirbelsäule und Becken). Des Weiteren kann aufgrund des dreidimensionalen Datensatzes mittels GK-CT eine bessere Stabilitätsbeurteilung von betroffenen Knochen erfolgen, und therapeutische Interventionen wie Bestrahlungen und Operationen können geplant werden. Auch werden extramedulläre Herde in der GK-CT im Gegensatz zum konventionellen Röntgen abgebildet. Nicht zuletzt bietet eine GK-CT aufgrund der kurzen Untersuchungszeit im Vergleich zum Röntgen einen höheren Patientenkomfort. Diese und weitere Punkte haben dazu geführt, dass die GK-CT nicht nur von der IMWG, sondern auch vom European Myeloma Network (EMN) für die Diagnostik von Osteolysen empfohlen wird [4].

2. Eine Osteolyse gilt nicht nur als Behandlungsindikation, wenn sie im konventionellen Röntgen oder in der GK-CT gefunden wird,sondern auch in der PET-CT.

Neben den rein morphologischen Bildgebungs-Modalitäten liefert die PET Informationen zur metabolischen Aktivität von Plasmazellen. Im Falle der am häufigsten als Tracer eingesetzten Fluor-Desoxyglukose (FDG) reichern vitale Plasmazellen nach intrazellulärer Aufnahme und Phosphorylierung den Tracer stärker an als das umliegende gesunde Gewebe. Es lassen sich so metabolisch aktive Plasmazell-Herde identifizieren. Durch die Kombination dieser funktionellen Daten mit der anatomischen Information eines GK-CT ist die PET-CT sensitiver als das konventionelle Röntgen in der Detektion von Osteolysen (Abb. 1). Dieser Vorteil wurde nun in die neuen Diagnosekriterien der IMWG des sym­ptomatischen Myeloms integriert und Osteolysen, die in der PET-CT gefunden werden, gelten als Behandlungsindikation [3], nicht jedoch PET-positive Läsionen ohne entsprechende Osteolyse [3]. Nachteile der PET-CT sind die aktuell limitierte Verfügbarkeit, die zusätzliche Strahlenbelastung und höheren Kosten im Vergleich zur GK-CT sowie die längere Untersuchungs- und Befundungszeit. Ferner können entzündliche oder degenerative Veränderungen zu falsch positiven Untersuchungsergebnissen führen.

Abb. 1: CT-Untersuchung des Beckens (links) mit Osteolyse, die in der dazugehörigen PET-Komponente eine deutliche FDG-Anreicherung zeigt (rechts). Bildquelle: Autor

3. Patienten mit mehr als einer Myelom-typischen fokalen Läsion in der MRT haben eine Behandlungsindikation.

Die wohl wichtigste Änderung bezüglich bildgebender Verfahren in den aktuellen IMWG-Diagnosekriterien für das symptomatische Myelom beinhaltet, dass bereits das Vorliegen von mehr als einer fokalen Läsion in der GK-MRT eine Behandlungsindikation darstellt, auch wenn röntgenologisch noch keine Osteolyse eingetreten ist [3]. In der Vergangenheit wurde eine Behandlungsindikation gestellt, wenn eines der CRAB-Kriterien, d.h. das Vorliegen einer Hyperkalzämie (C), Niereninsuffizienz (R), Anämie (A) oder Osteolyse (B) erfüllt wurde. In zwei voneinander unabhängigen, retrospektiven Studien an Patienten mit SMM wurde jedoch gezeigt, dass das Vorliegen von mehr als einer fokalen Läsion im GK-MRT mit einem höheren Risiko für eine symptomatische, therapiepflichtige Erkrankung einhergeht [5, 6]. In beiden Studien entwickelten Patienten mit mehr als einer fokalen Läsion in ca. 70% der Fälle nach zwei Jahren ein symptomatisches Myelom [5, 6]. In den neuen Richtlinien der IMWG wird jedoch explizit erwähnt, dass Myelom-typische Läsionen einen größten Durchmesser von mindestens 5 mm haben müssen. Bei nicht eindeutigen Befunden wird eine zusätzliche Bildgebung (z. B. PET-CT) empfohlen oder eine Kontrolle der Befunde drei bis sechs Monate später [3]. Letztere Empfehlung basiert auf einer retrospektiven Analyse bei Patienten mit SMM, die im Zuge der Verlaufskontrolle mehrere GK-MRTs erhalten hatten. In der betreffenden Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem verlaufskonstanten GK-MRT kein höheres Risiko für den Übergang in eine symptomatische Erkrankung hatten, auch wenn initial mehr als eine fokale Läsion gefunden werden konnte [7]. Dies unterstreicht die Bedeutung einer Verlaufs-Bildgebung, da so unter Umständen Patienten eine nicht indizierte Chemotherapie erspart werden kann.

Prognostische Bedeutung der Bildgebung bei neu diagnostizierter asymptomatischer und symptoma­tischer Myelom-Erkrankung

Bildgebende Verfahren leisten nicht nur einen wichtigen Beitrag bei der Dia­gnosestellung von Plasmazell-Erkankungen, sondern helfen auch die Pro­gnose eines neu diagnostizierten Patienten einzuschätzen. Für die MRT konnte gezeigt werden, dass ein pathologisches Knochenmark-Signal mit dem Vorhandensein fortgeschrittener ISS-Stadien (International Staging System), von zytogenetischen Hoch-Risiko-Befunden und schlechtem Gesamtüberleben (over­all survival, OS) einhergeht. In einer kürzlich veröffentlichten Studie mit 161 autolog transplantierten Patienten wurden – ähnlich der überarbeiteten ISS-Klassifikation (revised ISS) – prognostische Marker (ISS, Zytogenetik) mit einem MRT-basierten Risiko-Score kombiniert. Ein Hoch-Risiko-MRT-Score wurde definiert als eine moderate oder schwere diffuse Knochenmark-Signaländerung in T1- und T2-gewichteten MRTs und dem Vorhandensein von über 25 fokalen Läsionen in der GK-MRT. In der analysierten Kohorte von neu dia­gnostizierten und autolog transplantierten Patienten waren ein fortgeschrittener MRT-Score und das Vorliegen einer Hoch-Risiko-Zytogenetik die einzigen unabhängigen Risikofaktoren für ein kürzeres OS [8].
Auch mithilfe initialer PET-CT-Untersuchungen bei Neudiagnose kann die Prognose therapiepflichtiger Patienten abgeschätzt werden. Eine Analyse aus Italien konnte zeigen, dass der Nachweis von mindestens drei PET-positiven fokalen Läsionen, ein SUV-Wert (standardized uptake value) > 4,2 oder der Nachweis von extramedullären PET-positiven Herden das progressionsfreie Überleben (PFS) nach vier Jahren negativ beeinflusst (> 2 fokale Läsionen: 50%, SUV > 4,2: 43%, extramedulläre Herde: 28%; [9]).
Wie bereits erwähnt, kann auch bei Patienten mit SMM der Übergang in eine symptomatische Erkrankung mittels GK-MRT vorhergesagt werden. Es konnte ferner in einer Studie aus Italien und Deutschland an 120 SMM-Patienten gezeigt werden, dass ein positiver PET-Befund (16% aller Patienten) mit einer kürzeren Progressionszeit vergesellschaftet ist (1,1 versus 4,5 Jahre für Patienten mit negativem PET). Dabei entwickelten 58% der PET-positiven und nur 33% der PET-negativen Patienten ein symptomatisches Myelom nach zwei Jahren [10]. Diese Ergebnisse wurden vor Kurzem von der Gruppe an der Mayo Clinic bestätigt, die 188 Patienten mit SMM mithilfe der PET-CT untersuchten. Bei 39% der Patienten wurde ein positiver Befund erhoben. Nach zwei Jahren entwickelten 75% der PET-positiven und 30% der PET-negativen SMM-Patienten einen Progress. Die mediane Zeit zum Progress in eine therapiepflichtige Erkrankung betrug dabei 21 Monate in der PET-positiven und 60 Monate in der PET-negativen Gruppe [11].
Die prognostische Relevanz der GK-MRT konnte auch für Patienten mit MGUS in einer retrospektiven Analyse gezeigt werden. Bei 137 untersuchten MGUS-Patienten konnten fokale Läsionen in 23,4% der Fälle gefunden werden. Dies war mit einem deutlich erhöhten Risiko verbunden, ein symptomatisches Myelom zu entwickeln [12].
Die aufgeführten Studien unterstreichen, dass neuere bildgebende Verfahren wie MRT und PET-CT nicht nur zur Abgrenzung zwischen behandlungsbedürftiger und asymptomatischer Erkrankung dienen, sondern auch einen Beitrag zur Prognoseeinschätzung liefern.

Bedeutung longitudinaler Bildgebung bei asymptomatischer und symptomatischer Erkrankung

Noch vor Kurzem war eine Verlaufs-Bildgebung bei Patienten mit Plasmazell-Erkrankungen nur indiziert, wenn durch neue Knochenschmerzen der Verdacht auf einen ossären Progress der Erkrankung bestand. Diese Empfehlung basierte vor allem darauf, dass Veränderungen des Knochenmarks im konventionellen Röntgen und der GK-CT nicht ausreichend abgebildet werden können. Ferner kommt es nur selten oder sehr langsam zu einer Rekalzifizierung des Knochens. Hier bieten GK-MRT und PET-CT die Möglichkeit, morphologische Veränderungen des Knochenmarks oder eine Änderung der metabolischen Aktivität der Plasmazellen nach Therapie abzubilden.
Wie bereits erwähnt, konnte bei Patienten mit SMM gezeigt werden, dass ein asymptomatischer Progress fokaler Läsionen in longitudinal durchgeführten GK-MRT-Untersuchungen einen hohen Vorhersagewert für die Entwicklung einer therapiepflichtigen Erkrankung hat (Abb. 2). Ferner haben Patienten mit fokalen Läsionen und konstanten MRT-Verlaufsuntersuchungen das gleiche niedrige Risiko für einen Progress wie Patienten mit unauffälligem Knochenmark-Signal. Wir empfehlen daher, bei Patienten mit SMM nicht nur klinische und serologische Verlaufskontrollen alle drei Monate durchzuführen, sondern auch jährliche GK-MRT-Untersuchungen.

Abb. 2: Progrediente fokale MRT-Läsion des Beckens bei einem Patienten mit SMM in der initialen Bildgebung (links) und ein Jahr später (rechts). Bildquelle: Autor

Bei symptomatischen Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation im Zuge der Primärtherapie erhalten haben, ist die Normalisierung des Knochenmark-Signals mit einem besseren OS verbunden [13]. Eine GK-MRT zur Verlaufskontrolle kann dabei nicht nur bei der prognostischen Einschätzung helfen, sondern auch bei der Differenzierung von neu aufgetretenen Wirbelkörperfrakturen. So konnte gezeigt werden, dass Patienten in serologisch kompletter Remission mindestens das gleiche Risiko haben, im Verlauf eine Wirbelkörperfraktur zu entwickeln, wie Patienten mit schlechterer Krankheitskontrolle [14]. Neue Frakturen könnten in diesem Fall als Progress der Grunderkrankung fehlinterpretiert werden. Zeigt sich in der MRT die Fraktur auf dem Boden eines normalisierten Knochenmarks, kann dies jedoch ausgeschlossen werden.
Auch eine PET-CT im Verlauf nach autologer Transplantation ist von pro­gnostischer Bedeutung. In der bereits erwähnten italienischen Studie wurde nach Abschluss der Induktionstherapie und drei Monate nach autologer Transplantation die PET-CT wiederholt. Bei 65% der Patienten konnte nach Transplantation kein pathologisches Signal mehr gefunden werden. Das OS betrug bei diesen Patienten 89% nach vier Jahren. Eine persistierende pathologische FDG-Aufnahme war ferner in der multivariaten Analyse ein unabhängiger Faktor für ein kürzeres OS [9].

GK-MRT und PET-CT zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD)

Die therapeutischen Fortschritte der letzten Jahre haben dazu geführt, dass immer mehr Patienten mit Multiplem Myelom eine tiefe, anhaltende Remission und somit ein besseres OS erreichen. Jenseits der etablierten serologischen Remissionskriterien gewinnt daher die Bestimmung der MRD an Bedeutung [15]. Wie an anderer Stelle in diesem Heft diskutiert, werden aktuell vor allem mithilfe von Durchflusszytometrie und Sequenzierungstechniken residuelle Plasmazellen im Knochenmark-Aspirat nachgewiesen. Hier können MRT und PET-CT als nicht-invasive Methoden einen wichtigen Beitrag zur Kontrolle einer tiefen Remission liefern.
Die bislang erste prospektive Studie, die MRT mit PET-CT zur Remissionskontrolle nach Behandlung mit neuen Medikamenten vergleicht und in Relation zur MRD aus dem Knochenmark betrachtet, ist die IFM-DFCI 2009-Studie. In diese Studie wurden 700 neu diagnostizierte, transplantationsfähige Myelom-Patienten eingeschlossen. Die Hälfte von ihnen erhielt eine Therapie mit acht Zyklen VRD (Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) gefolgt von einer einjährigen Lenalidomid-Erhaltungstherapie. Die andere Hälfte der Patienten wurde mit drei Zyklen VRD und einer Hochdosistherapie mit autologer Transplantation gefolgt von zwei Zyklen VRD und einer einjährigen Lenalidomid-Erhaltungstherapie behandelt. Aus dem Gesamtkollektiv erhielten 134 Patienten eine MRT der Wirbelsäule und des Beckens sowie eine Ganzkörper-PET-CT bei Studieneinschluss, nach drei Zyklen VRD sowie vor Beginn der Erhaltungstherapie.
Zu Beginn der Studie waren 95% der MRT- und 91% der PET-CT-Untersuchungen positiv. Nach drei Zyklen VRD wurde bei 93% der Patienten im MRT und bei 55% im PET-CT ein pathologisches Signal gefunden. Vor Beginn der Erhaltungstherapie waren noch 83% der MRT-, aber nur noch 21% der PET-CT-Untersuchungen auffällig. Während die Normalisierung des MRT-Signals keine prognostische Relevanz für PFS und OS besaß, war eine negative PET-CT mit einem besseren Überleben 30 Monate nach Studieneinschluss verbunden (PFS: 76% vs. 54%;
p = 0,04; OS: 95% vs. 70%, p = 0,01).
Die Autoren schlussfolgerten, dass MRT und PET-CT gleichwertig Knochenläsionen bei neu diagnostizierten Patienten detektieren können. Im Krankheitsverlauf eignet sich die PET-CT jedoch besser, um eine Resterkrankung zu detektieren, da eine Normalisierung des Knochenmarks sich früher als in der MRT abbilden lässt.
In der genannten Studie erhielten 86 der 134 mittels MRT und PET-CT untersuchten Patienten darüber hinaus eine MRD-Diagnostik aus dem Knochenmark. Hier konnte gezeigt werden, dass 41 der 55 anhand der Durchflusszytometrie als MRD-negativ deklarierten Patienten auch eine negative PET-CT-Untersuchung hatten. Die PET-CT-Untersuchung war jedoch ebenfalls negativ in 20 der 31 im Knochenmark MRD-positiven Patienten [16]. Dies unterstreicht, dass beide Methoden nur bedingt komplementäre Ergebnisse liefern und weitere Studien notwendig sind, um die Wertigkeit der einzelnen MRD-Methoden zu bestimmen.
Nach wie vor bleibt jedoch die Frage unbeantwortet, ob Patienten anhand residueller MRD-Befunde eine weitere Behandlung erhalten sollen. Hier könnte unter anderem die PET-CT einen Beitrag leisten, wie zum Beispiel bei anderen hämatologischen Neoplasien, bei denen abhängig vom PET-Befund nach systemischer Chemotherapie eine Bestrahlung residueller Herde erfolgt.

Neue Entwicklungen auf dem Gebiet der MRT und PET

Die Sensitivität der MRT-Untersuchung kann durch die Applikation von Kontrastmittel wie Gadolinium-DTPA erhöht werden. Prospektive Analysen haben gezeigt, dass die Applikation von MRT-Kontrastmittel sicher ist. Mithilfe der dynamisch Kontrastmittel-verstärkten MRT (dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI) können ferner funktionelle Durchblutungsparameter des Knochenmarks und der Plasmazell-Herde bestimmt werden. Durch die Akquisition T1-gewichteter Bilder während einer kontinuierlichen Infusion von Kontrastmittel können Surrogatmarker für Perfusion, Blutvolumen und Gefäßdurchlässigkeit bestimmt werden. Diese korrelieren mit bekannten Krankheitsaktivitäts-Parametern, dem Progressionsrisiko von Patienten mit SMM [17] und dem Gesamtüberleben von therapiepflichtigen Patienten [14].
Ferner zeigt sich nach erfolgreicher Therapie ein Rückgang der Perfusion, insbesondere bei Patienten in kompletter Remission [18]. Weitere Studien sind jedoch notwendig, um die biologischen Grundlagen der beobachteten Veränderungen zu identifizieren, um so eventuell eine therapeutische Konsequenz ziehen zu können.
Die diffusionsgewichtete Bildgebung (diffusion-weighted imaging, DWI) ist ein weiteres Verfahren, das verstärkt beim Multiplen Myelom eingesetzt wird. Die Signalintensität in der DWI ist abhängig von der Brownschen Molekularbewegung von Wassermolekülen im untersuchten Gebiet. Bei Geweben mit gesteigerter Diffusion der Wassermoleküle zerfällt das MRT-Signal schneller in der Untersuchungszeit als in Geweben mit eingeschränkter Diffusion. Der Signalverlust kann quantifiziert und ein Diffusionskoeffizient (apparent diffusion coefficient, ADC) berechnet werden. Patienten mit Multiplem Myelom weisen im Knochenmark erhöhte ADC-Werte im Vergleich zu gesunden Probanden oder Patienten nach Therapie auf [19]. Noch sind die Sequenzen und Auswertungsstrategien nicht standardisiert, was die Vergleichbarkeit aktuell noch sehr einschränkt. Es bestehen jedoch Bemühungen, vergleichbare Protokolle in großen Myelom-Zentren zu etablieren.
Hinsichtlich der PET steht zum einen die Entwicklung neuer Hybridverfahren wie der PET-MRT im Vordergrund, zum anderen werden neue Tracer speziell für das Multiple Myelom entwickelt. Da die Anreicherung von Glukose auch unspezifisch in entzündlich veränderten Geweben erfolgen kann, versucht man Tracer zu entwickeln, die spezifischer von Myelom-Zellen aufgenommen werden. Ein vielversprechender Tracer, der vor Kurzem erste Anwendung beim Multiplen Myelom gefunden hat, ist 68Ga-Pentixafor. In einer ersten Studie konnte der Tracer, der an den Chemokin-Rezeptor 4 (CXCR4) auf Plasmazellen bindet, bei Patienten mit weit fortgeschrittenem Mye­lom sicher angewendet werden [20]. Während die 68Ga-Pentixafor-PET-CT bei zehn von 14 Myelom-Patienten positive Befunde lieferte, konnten bei den gleichen Patienten nur in neun von 14 Fällen Auffälligkeiten in der FDG-PET-CT gefunden werden [20]. Ferner besteht die Möglichkeit, durch die höhere Spezifität von 68Ga-Pentixafor für Plasmazellen eine nuklearmedizinische Therapie durchzuführen. Eine erste CXCR4-gerichtete Therapie konnte bereits bei drei schwer vortherapierten Myelom-Patienten eingesetzt werden und eine signifikante Reduktion in der FDG-Aufnahme nach nur drei Wochen erzielen [21].

Schlussfolgerung

Die letzten Jahre haben nicht nur therapeutische Fortschritte in der Behandlung des Multiplen Myeloms gebracht. Bildgebende Verfahren spielen eine immer größere Rolle für die Betreuung von Myelom-Patienten. Dies zeigen die Änderungen der aktuellen IMWG-Guidelines: Nach fast 60 Jahren hat die GK-CT das konventionelle Röntgen als Goldstandard für die Diagnose von Osteolysen abgelöst. Osteolysen gelten nun als Therapieindikation, auch wenn sie nur im GK-CT oder PET-CT sichtbar sind. Das Vorliegen von zwei oder mehr fokalen Läsionen in der MRT stellt nun auch eine Behandlungsindikation dar. Durch die Einführung von MRT und PET-CT bieten sich nun sensitive Möglichkeiten der radiologischen Verlaufskontrolle bei asymptomatischen und symptomatischen Patienten. Insbesondere die PET-CT kann einen Beitrag zur Erkennung einer minimalen Resterkrankung leisten. Verfahren wie DCE-MRT, DWI und neue PET-Tracer erweitern die Optionen der Bildgebungsmodalitäten, verlangen jedoch noch nach Standardisierung, um die Ergebnisse zwischen Studiengruppen vergleichbar zu machen.

Literatur
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(korrespondierender Autor)
Dr. med. Maximilian Merz

Prof. Dr. med. Jens Hillengaß

Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik V
Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg