Intensiv vorbehandelte Patienten mit schwerer Aplastischer Anämie haben nicht mehr viele Therapieoptionen. Als neue Möglichkeit für erwachsene Patienten mit erworbener Erkrankung, die entweder gegenüber einer vorangegangenen Therapie mit Immunsuppressiva refraktär oder stark vorbehandelt und für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, ist jetzt in der EU Eltrombopag (Revolade®) zugelassen. In einer Phase-II-Studie hatten 40% der mit Eltrombopag behandelten Patienten ein hämatologisches Ansprechen gezeigt [1].

Die erworbene Aplastische Anämie (AA) ist eine seltene, lebensbedrohliche Störung der Hämatopoese, an der in Deutschland pro Jahr etwa zwei bis drei von einer Million Menschen neu erkranken. Sie ist charakterisiert durch eine Insuffizienz des Knochenmarks, die in einem Mangel von zwei oder drei Zellreihen (Anämie, Granulozytopenie und/oder Thrombozytopenie) resultiert. Das klinische Bild variiert je nach den betroffenen Zellreihen [2]. Ein Teil der Patienten erkrankt schwer [3, 4], so Prof. Tim Brümmendorf, Aachen, d. h. zwei von drei der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein: neutrophile Granulozyten < 0,5 x 109/l, Thrombozyten < 20 x 109/l und/oder Retikulozyten < 20 x 109/l. Da diesen Patienten lebensbedrohliche Infektionen und Blutungen drohen, stellt die schwere Aplastische Anämie (SAA) immer eine Indikation zur Therapie dar. Für jüngere Patienten ist eine allogene Stammzelltransplantation die bevorzugte Therapieoption, ältere Patienten oder solche, für die eine Knochenmarktransplantation nicht infrage kommt, sollen nach der Leitlinie eine immunsuppressive Kombinationstherapie erhalten [2]. Bis zu ein Drittel der Patienten spricht darauf allerdings nicht an, und bis zu 40% erleiden im weiteren Verlauf ein Rezidiv [5]. „Das sind genau die Patienten, für die wir neue effektive Behandlungsoptionen brauchen“, so Brümmendorf, „denn rund 40% derer, die auf eine initiale immunsuppressive Therapie nicht ansprechen, versterben innerhalb von fünf Jahren nach Diagnose an einer Infektion oder Blutung“ [6].

Als Supportivtherapie zur Vermeidung von Blutungskomplikationen und zur Verbesserung von Lebensqualität und körperlicher Belastbarkeit erhalten viele Patienten regelmäßig Thrombozyten- und/oder Erythrozytenkonzentrate, die aber subjektiv belastend sind und langfristig zu Nebenwirkungen wie einer Sensibilisierung oder einer Eisenüberladung führen [2]. Bei Eltrombopag, so Prof. Hubert Schrezenmeier, Ulm, handelt es sich um ein oral einzunehmendes „small molecule“ aus der Wirkstoffklasse der Thrombopoetin-Rezeptoragonisten. Es interagiert mit der Transmembran-Domäne des menschlichen Thrombopoetin-Rezeptors und leitet die Signalkaskade in ähnlicher, jedoch nicht gleicher Art und Weise wie endogenes Thrombopoe­tin ein. Dadurch wird die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus den Knochenmark-Vorläuferzellen induziert.

Eltrombopag ist bereits zur Therapie der Immun-Thrombozytopenie (ITP) zugelassen. Die Zulassung für die schwere Aplastische Anämie basiert auf den Ergebnissen einer offenen Phase-II-Studie (NCT00922883/ELT112523) und zweier unterstützender Phase-II-Studien (ELT116826 und ELT116643), die vom National Heart, Lung and Blood Insti­tute (NHLBI) und den National Institutes of Health (NIH) in den USA durchgeführt wurden [1]. Schrezenmeier zufolge sollte die einarmige Hauptstudie ursprünglich eine fehlende Wirksamkeit von Eltrombopag bei SAA zeigen, aber die Ergebnisse konnten ein hämatologisches Ansprechen bei 17 von 43 (40%) mit Eltrombopag behandelten Patienten belegen, von denen die überwiegende Mehrzahl zuvor mindestens zwei immunsuppressive Therapien erhalten, darauf aber nicht ausreichend angesprochen hatte. Eltrombopag wurde initial mit 50 mg/d gegeben und die Dosis in zweiwöchigen Intervallen bis auf maximal 150 mg/d gesteigert.

Primärer Endpunkt war ein hämatologisches Ansprechen nach zwölf Wochen, d. h. mindestens eine der folgenden Reaktionen: 1. Ein Anstieg der Thrombozytenzahl auf Werte von 20.000/μl oberhalb des Ausgangswerts oder stabile Plättchenzahlen bei fehlender Transfusionsbedürftigkeit für mindestens acht Wochen, 2. Ein Hämoglobin-Anstieg um > 1,5 g/dl oder eine Reduktion um ≥ 4 Erythrozytenkonzentrate für acht aufeinander folgende Wochen, 3. Eine Zunahme der absoluten Neutrophilenzahl von 100% oder von
> 0,5 x 109/l [1]. Während der Behandlung mit Eltrombopag wurden 23 von 39 Patienten (59%) unabhängig von Thrombozyten- und zehn von 37 (27%) unabhängig von Erythrozytentransfusionen. Bei mehr als 50% der Responder, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren, zeigte sich eine Reduktion des Bedarfs an Thrombozyten- und Erythrozytentransfusionen um > 80% gegenüber Studienbeginn [1].

Die Anwendung von Eltrombopag wurde nach 16 Wochen beendet, wenn kein hämatologisches Ansprechen beobachtet wurde, basierend auf der Beobachtung, dass es nach Behandlungsbeginn an die 16 Wochen bis zum Ansprechen dauern kann [2, 8]. Vorläufige Daten einer noch laufenden, nicht randomisierten, einarmigen Phase-II-Studie (Studie ELT116826) bei Patienten mit refraktärer schwerer Aplastischer Anämie zeigen vergleichbare Ergebnisse [8]. „Die Zulassung von Eltrombopag markiert einen wichtigen Meilenstein in der Behandlung dieser lebensbedrohlichen Erkrankung“, so Schrezenmeier.

Das Toxizitätsprofil ist günstig: Trotz höherer Dosierung als in den deutlich größeren Studien zur Anwendung bei ITP zeigten sich bei der schweren Aplastischen Anämie mit Ausnahme eines reversiblen Anstiegs der Transaminasen keine dosislimitierenden Toxizitäten [1]. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 10%) waren Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, Dyspnoe, oropharyngeale Schmerzen, Rhinor­rhö, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, erhöhte Transaminasenwerte, Ekchymose, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Fatigue, febrile Neutropenie und Fieber [8].

jfg

Literatur
1. Desmond R et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood 2014; 123: 1818-25.
2. DGHO Leitlinie Aplastische Anämie – Diagnostik und Therapie der erworbenen Aplastischen Anämie. Stand: Mai 2012. Online verfügbar unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der-erworbenenaplastischen-anaemie/@@view/html/index.html Letzter Aufruf am 27. August 2015.
3. Young NS, Kaufman DW The epidemiology of acquired aplastic anemia. Haematologica 2008; 93: 489-92.
4. Montané E et al. Epidemiology of aplastic anemia: A prospective multicenter study. Haematologica 2008; 93: 518-23.
5. Townsley DM et al. Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: Possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Int J Hematology 2013; 98: 48-55.
6. Valdez JM et al. Decreased infection-related mortality and improved survival in severe aplastic anemia in the past two decades. Clin Infect Dis 2011; 52: 726-35.
7. Olnes MJ et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. New Engl J Med 2012; 367: 11-19.
8. Fachinformation Revolade® 25 mg, 50 mg, 75 mg Filmtabletten; Stand: August 2015.

Zulassungs-Pressekonferenz „Revolade®: Eine neue Behandlungsoption für schwere Aplastische Anämie“ am 15.9.2015 in Frankfurt/Main, veranstaltet von Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.