Fortgeschrittenes NSCLC: Persona­lisierte Therapie anhand moleku­larer und klinischer Biomarker

Beim Vorliegen einer EGFR-Treibermutation zeichnen sich für die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) neue therapeutische Trends ebenso ab wie ganz konkrete Therapieempfehlungen. Sie basieren auf den jüngsten Daten zur Wirksamkeit von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Patienten ohne nachgewiesene therapierbare Mutation stehen neben bereits etablierten auch neue Therapieoptionen zur Verfügung.

Die nach den Worten von Prof.
Dr. Dieter Ukena, Bremen, „derzeit wichtigste behandelbare Mutation“ beim
NSCLC wird gern mit dem Kürzel EGFR-M+ belegt. In deren Behandlung könnte laut jüngsten Daten die EGFR-TKI-Therapiesequenz eine entscheidende Rolle spielen. Patienten könnten womöglich von einem längeren Gesamtüberleben profitieren, wenn in der Erstlinie Afatinib (Giotrif®) statt Gefitinib und in der Zweitlinie ein Drittgenerations-EGFR-TKI zum Einsatz käme. Ukena bezog sich auf eine retrospektive Analyse mit 56 Patienten aus der LUX-Lung-7-Studie (n = 319; [1]). Die Ergebnisse dieser Analyse wurden auf der diesjährigen European Lung Cancer Conference ELCC in Genf präsentiert [2]. Gegenübergestellt wurde das Gesamtüberleben unter einem Drittgenerations-EGFR-TKI, der nach den beiden Erstlinien-Regimes Afatinib versus Gefitinib verabreicht wurde. Insgesamt erhielten 20% bzw. 17% der Patienten aus LUX-Lung 7 die Therapiesequenz Afatinib bzw. Gefitinib gefolgt von einem Drittgenerations-EGFR-TKI. Wie Ukena betonte, waren im Afatinib-Arm nach drei Jahren noch über 90% der Patienten am Leben; das mediane Gesamtüberleben ist bislang in diesem Arm noch nicht erreicht, während es im Gefitinib-Arm bei 48,3 Monaten liegt (Abb. 1).

Abb. 1 Erste Daten zur Therapiesequenz aus einer Post-hoc Analyse der LUX-Lung7-Studie deuten auf einen Langzeit-Benefit bei Patienten mit EGFR-Mutation hin, wenn als Erstlinientherapie Afatinib und als Zweitlinientherapie ein Drittgenerations-EGFR-TKI gegeben wurde. Nach [1]. Bildquelle: Autor

Während diese ersten Daten noch anhand größerer Patientenzahlen erhärtet werden müssen, steht bei bestimmten EGFR-Mutationen die Therapieempfehlung auf einer soliden Basis anhand der Daten aus den Studien LUX-Lung 3, 6 und 7 [1, 3–5]. Die Rede ist von Deletionen im Exon 19, für die laut Empfehlung der aktuellen Onkopedia-Leitlinien der DGHO eindeutig Afatinib den anderen verfügbaren TKI in der Erstlinientherapie vorzuziehen ist [6]. Diese bereits im letzten Jahr veröffentlichte Empfehlung fließt auch in die neue S3-Leitlinie zum Bronchialkarzinom ein, deren Erstellung Ukena koordiniert und deren öffentliche Konsultationsphase noch bis Mitte August 2017 dauern wird. Auch bei Punktmutationen im Exon 21 soll primär ein TKI zum Einsatz kommen. Zur Auswahl stehen gemäß Leitlinie neben Afatinib Erlotinib und Gefitinib. Ukena betonte, auch älteren Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, für die kaum Studiendaten vorliegen, sei eine TKI-Behandlung anzubieten. Im Fall von Afatinib könnte dann eventuell eine Dosisanpassung auf 30 mg statt der üblichen 40 mg Tagesdosis  anhand der Verträglichkeit erfolgen – und das ohne Wirksamkeitsverlust, wie in einer Post-hoc-Analyse der LUX-Lung-3-Studie gezeigt werden konnte [7].
Während sich für das Vorgehen bei NSCLC-Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus immer bessere Behandlungsoptionen erschließen, stehen bei Vorliegen von KRAS-Mutationen noch keine personalisierten Optionen zur Verfügung, bedauerte Prof. Dr. Martin Reck, Grosshansdorf. Für alle Formen von fortgeschrittenem NSCLC gebe es aber mittlerweile immuntherapeutische Möglichkeiten, sofern die Mehrzahl der Tumorzellen den Oberflächenliganden PD-L1 exprimiert. Beträgt der PD-L1-Score über 50%, legt das die primäre Gabe des Antikörpers Pembrolizumab nahe. Erst bei Therapieversagen unter Pembrolizumab oder bei einem PD-L1-Score von unter 50% muss auf eine klassische Chemotherapie-Kombination zurückgegriffen werden. Bei erneutem Progress kann im Falle eines Adenokarzinoms  der Angiokinase-Hemmer Nintedanib (Vargatef®) in Kombination mit Docetaxel eingesetzt werden. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie LUME-Lung 1 zeigten, dass sogar Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf (Erstlinien-refraktär oder mit Progress innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie) von der Kombination profitieren können [8]. Eine weitere Post-hoc-Analyse  von Recks Arbeitsgruppe in internationaler Kooperation hat die Untergruppe der europäischen Patienten genauer unter die Lupe genommen: In der Zweitlinientherapie betrug hier der Überlebensvorteil der mit Docetaxel Behandelten unter zusätzlicher Gabe von Nintedanib nahezu fünf Monate [9].

Martin Roos


Literatur
1. Park K et al. Lancet Oncol 2016; 17: 577-89.
2. Corral et al. ELCC 2017, Abstract #93PD.
3. Sequist LV et al. JCO 2013;31(27):3327-3334.
4. Wu YL et al. Lancet Oncol 2014;15(2):213-222.
5. Yang JC et al. Lancet Oncol 2015;16(2):141-151.
6. Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Stand April 2017.
7. Yang JC et al. JCO 2015;33(suppl; abstr 8073).
8. Reck M et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):143–155.
9. Heigener D et al. Ann Oncol 2016; 27(suppl 6): Abstract #1276P.
Pressegespräch „Neue Entwicklungen und tägliche Herausforderungen beim NSCLC“ am 04.07.2017 in Hamburg, veranstaltet von Boehringer Ingelheim, Ingelheim.