Moderne Radiotherapie bei Sarkomen des Erwachsenen

Johanna Gellermann

Bei Weichteil-Sarkomen des Erwachsenen sind Lokalrezidive sehr häufig, eine Metastasierung erfolgt besonders oft pulmonal. Etwa die Hälfte der Erkrankten stirbt an dieser Tumorerkrankung [1, 2]. Das Progressionsrisiko einer Progression hängt stark von den Risikofaktoren ab: Tumorgröße, histologisches Grading und Lage des Tumors, wobei tiefliegende Tumoren ein höheres Risiko aufweisen [3].
Ziele der Therapie sind dementsprechend die Verbesserung der lokalen Kontrolle wie auch die Vermeidung von Fernmetastasen. Bei Tumoren der Ex­tremitäten gilt es zusätzlich, die Funktion der Extremität bzw. des Organs zu erhalten, indem man z. B. multimodale Therapiekonzepte einsetzt, um mutilierende Operationen möglichst zu vermeiden. Aber auch bei anderen Lokalisationen muss man die Funktion der umliegenden gesunden Organe berücksichtigen, indem man deren Schädigung durch die (Vor-) Behandlungen abwägt, am besten im Rahmen interdisziplinärer Tumorkonferenzen in einem Organzentrum für diese Erkrankung.
Konservativere Operationsmethoden und adjuvante Strahlentherapie haben lokale Kontrolle und funktionelle Ergebnisse bei Patienten mit Weichteilsarkomen erheblich verbessert [4–6]. Die Strategien, mit denen das krankheitsfreie Überleben (DFS, Disease-Free Survival, inklusive der Freiheit von Fernmetastasen) verbessert werden soll, basieren in der Regel auf Anthrazyklin- und Ifosfamid-haltigen Chemotherapien. Studienergebnisse dazu besitzen jedoch häufig aufgrund fehlender Randomisierung eingeschränkte Aussagekraft; auch sind die Regimes durch erhebliche Toxizität belastet [7–9].

Radiotherapie

Die Strahlentherapie kann bei Sarkomen postoperativ (d. h. adjuvant) wie auch präoperativ (d. h. neoadjuvant) eingesetzt werden. Einzel- und Gesamtdosis der Bestrahlung sowie die technische Durchführung unterscheiden sich dabei je nach Lage des Tumors und der Risikoorgane sowie der Ausstattung der radioonkologischen Abteilung. Eine Normofraktionierung von 5 x 1,8 Gy bzw. 5 x 2 Gy pro Woche wird dabei am häufigsten angewendet, appliziert mit einer CT-geplanten 3D-konformalen Bestrahlungstechnik. Die Gesamtdosen liegen präoperativ zwischen 45 und 50,4, postoperativ zwischen 50 und 80 Gy, je nach Resektionsstatus und Belastung der umgebenden Risikoorgane.
Der Einsatz einer Intensitäts-modulierten Radiotherapie (IMRT) kann sinnvoll sein, wenn ein Risikoorgan wie die Niere nah am Zielvolumen liegt. Durch diese Technik wird oft eine deutlich niedrigere Strahlenbelastung für das Risikoorgan erreicht und dessen Funktion u. U. besser erhalten. Allerdings ist dabei oft das mit geringen Dosen bestrahlte Volumen deutlich größer.
Um die Strahlendosis millimetergenau applizieren zu können, wird in vielen Abteilungen die bildgeführte Strahlentherapie (Image-Guided Radiotherapy, IGRT) eingesetzt. Dabei werden vor Applikation der Dosis Kontrollaufnahmen bezüglich der Position des Patienten zur Strahlungsquelle in mehreren Ebenen bzw. als Conebeam-CT angefertigt. Die Position des Patienten wird anhand dieser Bildgebung mit dem Bestrahlungsplan verglichen und ggf. korrigiert, sodass die Bestrahlung exakt wie im Bestrahlungsplan vorgesehen verabreicht werden kann.
Eine Hyperfraktionierung (zweimal täglich 1,2 Gy) wird oft bei großer Nähe des zu bestrahlenden Zielvolumens zu empfindlichen Risikoorganen (z. B. Sehnerv, Dünndarm) eingesetzt. Eine akzelerierte Bestrahlung (zweimal täglich bis zu 1,8 Gy) kann aus logistischen Gründen notwendig sein, wenn eine schnellere Applikation der Zieldosis erforderlich ist, z. B. bei sequenzieller Chemo-Radio-Chemotherapie. In diesen Fällen reduziert sich gewöhnlich die Gesamtdosis, z. B. von 45 auf 36 Gy.
Für komplizierte anatomische Regionen mit mehreren strahlensensiblen Risikoorganen wird gelegentlich auch eine intraoperative Radiatio oder eine interstitielle Strahlentherapie im Afterloading-Verfahren zur Dosisaufsättigung eingesetzt. Mit diesen Techniken lassen sich die Risikoorgane besser schonen, ohne die Strahlendosis im Zielvolumen zu kompromittieren. Sie sind jedoch nicht in allen radioonkologischen Abteilungen verfügbar. In spezialisierten Zentren kann diese besondere Schonung auch durch den Einsatz einer Protonen- oder Schwerionen-Strahlenquelle erreicht werden. Er erfolgt bisher jedoch vorwiegend im Rahmen von klinischen Studien.
Bei der Bestrahlung der Extremitäten muss man darauf achten, dass nicht die komplette Zirkumferenz der Extremität mit der hochdosierten Bestrahlung erfasst wird. Ein schmaler Bereich an der nicht tumortragenden Seite sollte weitgehend unbestrahlt bleiben, um einer späteren Ödembildung durch Fibrose der Lymphgefäße in den abhängigen Partien vorzubeugen.

Tabelle 1: Lokale Kontrollraten für Patienten mit Weichteilsarkomen in der Studie der Scandinavian Sarcoma Group in Abhängigkeit von Grading, Resektionsstatus und der Applikation einer Strahlentherapie zusätzlich zur Operation für oberflächlich und tief gelegene Tumoren [10]. Quelle: Autor

Die Wirksamkeit einer adjuvanten Radiotherapie für die lokale Tumorkontrolle konnte die Scandinavian Sarcoma Group in ihrer Studie eindrucksvoll an einer großen Population von 1.093 Patienten nachweisen [10]. Wie in Tab. 1 ersichtlich, kann der Effekt der Strahlentherapie sowohl bei niedriggradigen und oberflächlich gelegenen Sarkomen mit R0-Resektionsstatus als auch bei Sarkomen mit höherem Risiko (R > 0, G > 1, tiefliegend) nachgewiesen werden. Dabei zeigt sich, dass der Effekt der Radiatio umso höher ist, je mehr Risikofaktoren vorhanden sind.

Während die Wirksamkeit von neoadjuvanter und adjuvanter Radiotherapie weitgehend vergleichbar ist, konnte eine kanadische Studie zeigen, dass sich ihre Nebenwirkungen deutlich unterscheiden [11]:
Aufgrund der meist niedrigeren Do­sis (um 50 Gy) und der oft kleineren Strahlenfelder sind klinisch relevante Fibrosen, Gelenkversteifungen und Öde­me nach neoadjuvanter Strahlentherapie seltener als nach adjuvanter Bestrahlung (Dosis um 66 Gy, 31,5% vs. 48,1%). Die Fibrose­rate ist v. a. mit der Größe der Strahlenfelder assoziiert, die bei adjuvanter Bestrahlung ausgedehnter sind. Bei postoperativer Radiatio wird meist das gesamte Operationsgebiet bestrahlt, wogegen die präoperative Bestrahlung nur den Tumor mit einem definierten Sicherheitsabstand umfasst. Zusätzlich verdrängt der Tumor häufig sensible Risikoorgane, sodass diese bei der neoadjuvanten Strahlentherapie aus rein geometrischen Gründen besser als bei postoperativer Bestrahlung geschont werden können. Postoperativ kommt es häufig vor, dass die Risikoorgane sich direkt in die ehemalige Tumorhöhle hineinverlagern, dort bisweilen auch narbig fixiert bleiben und damit im Zielvolumen der höchsten Dosis zu liegen kommen (z. B. der Dünndarm bei retroperitonealen Tumoren).
Allerdings sind Wundheilungsverzögerungen bei neoadjuvanter Bestrahlung deutlich häufiger als bei adjuvanter Bestrahlung (die in der Regel erst nach Wundheilung erfolgt). Speziell Wunden in hygienisch oder bewegungstechnisch problematischen Regionen sind davon betroffen, sodass später ein schlechteres funktionelles Ergebnis resultieren kann.
Aus diesen Gründen ist – trotz bereits guter Wirksamkeit der Bestrahlung bei Weichteilsarkomen – gerade bei Sarkomen mit höherem Risiko eine Intensivierung der Strahlentherapie-Wirkung wünschenswert, ohne die Nebenwirkungen zu verstärken.

Multimodale Therapiekonzepte

Das im Universitätsklinikum Tübingen (UKT) bereits seit mehreren Jahren verfolgte multimodale Therapiekonzept bei Patienten mit Weichteilsarkomen wurde schon 2009 veröffentlicht ([12], siehe Schema 1a und b in Abb. 1). Ebenso wurde über die damit bei irresekta­blen Tumoren erzielten Ergebnisse berichtet [13] sowie über einen Vergleich von neoadjuvant mit alleiniger Radiotherapie behandelten Patienten mit solchen, die neoadjuvant eine Radio-Chemotherapie (+ Ifosfamid), eine Radio-Thermotherapie oder eine trimodale Radio-Chemo-Thermotherapie erhalten hatten [14]. Dieser Vergleich legt den Schluss nahe, dass eine multimodale der alleinigen neoadjuvanten Radiotherapie überlegen sein könnte.
Es ist bekannt, dass die Rate der Tumornekrose nach neoadjuvanter Therapie gerade bei den prognostisch ungünstigen Tumoren mit dem Outcome korreliert [15]. V. a. bei diesen Patienten sind Strategien zur intensivierten weiteren Lokaltherapie zur Vermeidung lokaler Rezidive und von Fernmetastasen dringend notwendig. Sie profitieren potenziell von einer intensivierten Lokaltherapie durch Kombination von Radiotherapie mit Chemotherapie und regionaler Tiefenhyperthermie. Die Ursachen für erhöhte Radio- oder Chemotherapie-Resistenz liegen v. a. auch in tumorbiologischen Eigenschaften wie hohen interstitiellen Drücken, niederen pH-Werten, Tumorhypoxie und inhomogener Perfusion begründet. Gerade große Weichteilsarkome sind oft inhomogen perfundiert und weisen große Bereiche hypoxischer Areale auf [16–18]. Dieser Umstand ist auch ursächlich für die Schwierigkeiten bei der radiologischen Diagnostik des Ansprechens nach neoadjuvanter Therapie, sodass die RECIST-Kriterien alleine gerade bei Sarkomen oft nicht hinreichend aussagekräftig für ein Therapiemonitoring sind [19].

Hyperthermie

Eine der effektivsten Optionen zur Radio- und Chemosensibilisierung ist die regionale Hyperthermie. Sie entwickelt diese Eigenschaften besonders in Geweben mit niederen Sauerstoff-Partialdrücken durch Verbesserung der Perfusion, aber auch durch direkte Zytotoxizität für Zellfraktionen in Hypoxie oder saurem Milieu [20]. In Bereichen ohne funktionsfähige Gefäße ist sie oft besonders effektiv, weil man bei fehlender Kühlung durch Blutfluss besonders hohe Temperaturen erreicht.
Temperaturen von 40–43 °C führen zur Thermosensibilisierung, die in Kombination mit Chemo- oder Radiotherapie eine Erhöhung der Zytotoxizität und damit eine Verbesserung der lokalen Kontrolle erzielen kann [21, 22]. Die klinische Wirksamkeit der Kombination von Hyperthermie und Standard-Strahlentherapie wurde in der Behandlung verschiedener solider Tumoren (Melanom, Zervix-, Mammakarzinom) in prospektiv randomisierten Phase-III-Studien bereits nachgewiesen [23–26].
Eine Phase-III-Studie zur neoadjuvanten Chemo-Thermotherapie bei Hochrisiko-Weichteilsarkomen [22] zeigte nach median 34 Monaten eine verbesserte lokale Kontrolle im Arm mit Hyperthermie (Hazard Ratio 0,58; 95%-Konfidenzintervall 0,41–0,83; p = 0,003) mit einer absoluten Differenz im lokalen progressionsfreien Überleben (LPFS) nach zwei Jahren von 15%. Für das krankheitsfreie Überleben lag die HR bei 0,70 (95%-KI 0,54–0,92; p = 0,011). Die Ansprechrate auf die Therapie im Hyperthermie-Arm betrug 28,8%, im Gegensatz zu 12,7% im Kontrollarm (p = 0,002). In der Subgruppenanalyse der Patienten, bei denen die Therapie komplett durchgeführt werden konnte, war auch das Gesamtüberleben im Hyperthermie-Arm besser (HR 0,66; 95%-KI 0,45–0,98; p = 0,038). Bei einer Untergruppe von Patienten konnte gezeigt werden, dass die erreichte Tumortemperatur deutlich mit der Nekroserate korreliert ist [27].
Die Durchführung der regionalen Hyperthermie wird am UKT nach den ESHO-Qualitätsguidelines [28] durchgeführt. Für Patienten mit Sarkomen wird die Hyperthermie analog zur Strahlentherapie nach einem individuellen Hyperthermie-Plan und unter Bildkontrolle mittels MR-Thermome­trie durchgeführt (Abb. 2). Hierfür wird ein Hybrid-Hyperthermie-System mit integriertem 1,5-T-MR-Tomografen eingesetzt (BSD 2000 3D MRI, BSD mc, Salt Lake City, Utah, USA).

Abb. 2: Darstellung der Temperaturänderung (von -10 °C (blau) bis 10 °C (rot)) unter einer regionalen Hyperthermie am BSD 2000 3D MRI Hyperthermie-Hybridsystem. Das Sarkom im rechten ventralen Oberschenkel (M. rectus femoris) zeigt einen deutlich stärkeren Temperaturanstieg als die umgebende gesunde Muskulatur. Die hier verwendete DE-PRFS (Doppel­echo Protonen-Resonanz-Frequenz-Shift)-Methode [29] für die Temperaturdarstellung kann keinen Temperaturanstieg im Fettgewebe darstellen. Bildquelle: Autor

Diskussion

Basierend auf unseren Erfahrungen und Daten der genannten Studien [10, 11, 14, 22] wird die Hyperthermie in Kombination mit Bestrahlung und Chemotherapie am UKT als perioperative, lokal intensivierende Behandlungsoption (entsprechend Schema 1 a/b) bei Nicht-Rhabdomyo-Weichteilsarkomen mit hohem Risiko im Rahmen einer Fall-Kontroll-Serie eingesetzt.
Besonderer Wert wird jedoch darauf gelegt, dass die Patienten vor Therapiebeginn mit den Vertretern der beteiligten Fachdisziplinen im Zentrum für Weichteilsarkome (ZWS) gemeinsam besprochen werden und die Indikation gemeinsam gestellt wird. Die Erfahrung mit den unterschiedlichen Weichteilsarkom-Subtypen hat gezeigt, dass manche Weichteilsarkome (z. B. gastrointestinale Stromatumoren oder Leiomyosarkome des Uterus [30]) von einer anderen Behandlungsstrategie besser profitieren.
Durch Entwicklung und Testung neuer spezifischer Therapien wird sich die Therapie von Weichteilsarkomen im Laufe der Zeit immer wieder wandeln. Dennoch zeigt der Einsatz der Strahlentherapie gerade bei hochmalignen Sarkomen, knapper, zweizeitiger oder inkompletter Resektion und bei tief gelegenen Tumoren besondere Effektivität. Diese kann mit multimodalen Konzepten, wie z. B. dem Einsatz einer simultanen Chemotherapie oder Hyperthermie, noch weiter gesteigert werden.
Durch den Einsatz moderner Strahlentherapie-Techniken wie IMRT, IGRT, Afterloading oder intraoperative Bestrahlung kann die Strahlentherapie heutzutage exakt und mit besserer Schonung umliegender Risikoorgane eingesetzt werden. Die langjährige Erfahrung hat die größten Risikofaktoren für Spätfolgen wie Fibrose, Strikturen, Ödembildung und Verzögerung der Wundheilung aufgedeckt, sodass dieses Wissen bereits beim ersten interdiszi­plinären Austausch in die Entscheidung für die beste Therapie des individuellen Patienten mit einfließen kann.

Fazit

Die Möglichkeiten der modernen Strahlentherapie bieten perioperativ wirksame und sehr schonende Thera­piemöglichkeiten für Patienten mit Weichteilsarkomen. Durch das Wissen um die Risikofaktoren der Erkrankung wie Grading, Größe, Lage und Resektionsstatus des Tumors und die bekannten dosisabhängigen Risiken für die umliegenden Organe kann im interdisziplinären Dialog die für den Patienten beste Gesamttherapie ausgewählt werden. Die Kombination der perioperativen Strahlentherapie mit Chemotherapie oder Hyperthermie kann zu weiteren Verbesserungen der Ergebnisse beitragen, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv.

 

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PD Dr. med. Johanna Gellermann

Universitätsklinik für Radioonkologie
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72076 Tübingen