Aktuelle Aktivitäten der deutschen Studiengruppe GSG-MPN

Myeloproliferative Neoplasien

Zum ersten Mal fand am 5. April 2017 in Aachen ein Studientreffen der German Study Group für Myeloproliferative Neoplasien (GSG-MPN) statt. Im Mittelpunkt standen laufende Forschungsprojekte und die Diskussion neuer Studienprotokolle.

Unter dem Dach der GSG-MPN werden von Wissenschaftlern initiierte Studien durchgeführt. Zurzeit sind folgende Studien aktiviert:
das MPN-Bio-Register der GSG-MPN („Deutsches MPN-Register und Biomaterial-Bank für BCR-ABL1-negative myeloische Neoplasien“),
die randomisierte Phase-III-Studie
RuxoBEAT [1] zum Vergleich von Ruxolitinib mit der „besten verfügbaren Therapie“ für Patienten mit Hochrisiko-Polycythaemia vera (PV) und Hochrisiko-essenzieller Thrombozyth­ämie (ET) und Indikation zur Durchführung einer zytoreduktiven Therapie,
die Phase-I/IIb-Studie POMINC [2] zur Kombination von Ruxolitinib und Pomalidomid für Patienten mit Mye­lofibrose (MF) und
die Phase-II-Studie RuxoAllo [3] zum Vergleich von Ruxolitinib und allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) zur Therapie der MF.
Die Teilnahme an den klinischen Studien ist für Patienten obligat gekoppelt an die Aufnahme in das MPN-Bio-Register. So werden unter anderem weiterführende Untersuchungen zu Risikofaktoren und Biomarkern und die langfristige Nachbeobachtung dieser chronischen Erkrankungen ermöglicht.
RuxoBEAT: JAK-Inhibition vs.
konventionelle Therapie bei
Hochrisiko-PV und -ET
Die Ruxo-BEAT-Studie prüft die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit Ruxolitinib bei Patienten mit Hochrisiko-PV-oder Hochrisiko-ET, bei denen eine zytoreduktive Therapie indiziert ist, im Vergleich mit einer besten verfügbaren Therapie (BAT). „Die Rekrutierung läuft richtig gut an“, so Studienleiter Steffen Koschmieder, Aachen. Bis Anfang April konnten 55 Patienten eingeschlossen werden, davon 37 mit ET und 18 mit PV. Ziel ist eine Randomisierung von jeweils 190 Patienten. Die Definition des hohen Risikos ist bei den beiden Erkrankungen unterschiedlich (s. Tab. 1), das Vorliegen eines der genannten Kriterien genügt. Primärer Endpunkt der Studie ist der Anteil an Patienten mit komplettem klinisch-hämatologischem Ansprechen nach sechs Monaten. Zu diesem Zeitpunkt ist bei Unverträglichkeit oder mangelnder Wirksamkeit und ausreichender hämatopoetischer Reserve auch ein Cross-over aus dem BAT- in den Ruxolitinib-Arm möglich. Bislang wurden 32 Patienten (22 mit ET und zehn mit PV) in den Ruxolitinib- und 22 (14 mit ET und acht mit PV) in den BAT-Arm randomisiert.

Tab. 1: Hochrisiko-Kriterien in der RuxoBEAT-Studie. Quelle: Autor

Erste Daten zur Therapie der MF mit Ruxolitinib und Pomalidomid

Die Studie POMINC prüft Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie der primären und sekundären Myelofibrose mit Ruxolitinib (Standarddosis 10 mg zweimal täglich, individuelle Anpassung erlaubt) in Kombination mit Pomalidomid (0,5 mg/d). Primäre Endpunkte sind die beste Ansprechrate nach zwölf Zyklen und das Erreichen einer Transfusionsfreiheit für Erythrozyten-Konzentrate. Wie Konstanze Döhner, Ulm, berichtete, war ursprünglich eine Zahl von 37 Patienten für die erste und von 35 weiteren für die  zweite Studienphase geplant. Bis März 2017 konnten 41 Patienten eingeschlossen werden. Nach im Median zwölf Zyklen erhalten derzeit noch 16 der bislang 38 auswertbaren Patienten (42%) weiter die Studienmedikation. Vier von 38 Patienten mussten die Pomalidomid-Therapie zeitweise unterbrechen, im Ruxolitinib-Arm waren es fünf von 38. Die häufigste Nebenwirkung vom Grad 3/4 war eine Anämie bei elf Patienten. „Diese Patienten hatten bereits vor Therapie eine bestehende Anämie, die durch die Therapie noch verstärkt wurde“, erläuterte Döhner. Insgesamt waren 29 schwere unterwünschte Ereignisse bei 14 Patienten aufgetreten. „Das ist für eine Phase IB/II Studie gering“, betonte sie, „und spricht für die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie.“
Bislang weist ein Drittel (13/38) der Patienten ein Ansprechen nach IWG-MRT-Kriterien auf, wobei auch ein signifikanter Anteil ohne Ansprechen nach diesen Kriterien einen klinischen Vorteil im Sinne einer deutlichen Reduktion der Symptome und/oder einer Verbesserung der Transfusionshäufigkeit bei stabiler Erkrankung aufwiesen, so Döhner. Aufgrund der klaren Ergebnisse der Vorläuferstudie MPNSG01-09, in der ein signifikant besseres Ansprechen mit einer Pomalidomid-Dosierung von 2 mg/d gezeigt werden konnte, sowie den oben diskutierten aktuellen Daten der
POMINC-Studie mit klinischem Vorteil für die Patienten wurde ein Amendment des Studienprotokolls eingereicht: Dieses sieht eine stufenweise Erhöhung der Pomalidomid-Dosis von 0,5 auf 2,0 mg/d vor. Zudem wurde der klinische Benefit als zusätzlicher sekundärer Endpunkt definiert. In der zweiten Kohorte sind derzeit 53 Patienten eingeschlossen. Das Amendment wurde von beiden Herstellerfirmen (Celgene und Novartis) freigegeben, sodass die Rekrutierung voraussichtlich im Juni 2017 fortgesetzt werden kann.


Aachen als Treffpunkt der MPN-Community

Im Anschluss an das erste MPN-GSG-Studientreffen fand in Aachen auch das 3rd Euregio MPN/CML Scientific Meeting statt. Die Keynote Lecture hielt Prof. Dr. Peter Valent aus Wien zum Thema „Clinical impact of endothelial cell alterations in MPN and CML”. Insgesamt nahmen an den beiden Veranstaltungen 170 Wissenschaftler teil.


JAK-1/2-Inhibiton als Alternative zur SCT bei fehlendem Spender

Die alloSCT ist die einzige kurative Option bei Myelofibrose. Wie Nicolaus Kröger, Direktor der Klinik für Stammzelltransplantation des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, betonte, können bei verwandten, gematchten Spendern zwei Drittel der Patienten ein 5-Jahres-Überleben erreichen, wobei vor allem Patienten mit Intermediär-2- und hohem Risiko nach DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) profitieren. Nicht immer steht aber ein geeigneter Spender zur Verfügung.
Die am 1. Januar 2017 angelaufene prospektive Phase-II-Studie RuxoAllo untersucht die Therapie mit Ruxolitinib im Vergleich zu einer allogenen Stammzelltransplantation bei Patienten mit Mye­lofibrose in Abhängigkeit von der Spenderverfügbarkeit. An der Studie können 18- bis 70-jährige Patienten mit Intermediär-II- und Hochrisiko nach DIPSS teilnehmen sowie Patienten mit Intermediär-I-Risiko, wenn eine Hochrisiko-Zytogenetik oder Transfusionsabhängigkeit vorliegt. Die Patienten müssen JAK-2-Inhibitor-naiv sein und erhalten zunächst Ruxolitinib. Wenn innerhalb von drei Monaten ein Spender (vollständig gematcht verwandt oder nicht verwandt, Ausnahme: 9/10-Mismatch für DQB1) verfügbar ist, erfolgt eine alloSCT. Die übrigen Patienten setzen die Ruxolitinib-Therapie bis zu Progress oder Unverträglichkeit fort. Angestrebt wird eine Fallzahl von 155 Patienten (93 in der alloSCT-, 62 in der Ruxolitinib-Gruppe). Primärer Endpunkt der Studie ist das ereignisfreie Überleben nach drei Jahren. Parallel zur klinischen Verlaufsbeobachtung wird am Universitätskrankenhaus Ulm auch die klonale Evolution über diese Beobachtungszeit untersucht.

Zukünftige Projekte

Raoul Tibes, Würzburg, stellte ein Studienkonzept zur Diskussion, das die Rolle der PD1-Inhibiton mit Pembrolizumab alleine oder in Kombination mit einer JAK-Hemmung bei myeloischen Neoplasien prüfen soll.
Im Rahmen des GSG-MPN-Registers ist laut Döhner geplant, Patienten mit früher Myelofibrose mittels gezielter Resequenzierungs-Technik auf molekulare Hochrisiko-Marker (Mutationen in den Genen SRSF2, EZH2, ASXL1, IDH1/2) zu screenen. Aktuell steht bereits Biomaterial von 41 Patienten für das Screening zur Verfügung. Eine Abfrage im Register ergab weit über hundert Patienten, die prinzipiell infrage kommen. Sechs von 18 aktuell untersuchten Ulmer Patienten (33%) wiesen mindestens einen Hochrisiko-Marker auf, berichtete Döhner. Therapeutische Konsequenzen hat das bislang nicht.
Ein weiteres Projekt ist die Untersuchung der klonalen Evolution bei Patienten mit Myelofibrose mittels Next Generation Sequencing (NGS) über mindestens fünf Jahre ab Diagnosestellung. Auch hier ist die Ulmer Klinik federführend. Geplant ist ein Screening von
244 Genen, die mit myeloischen Erkrankungen assoziiert sind. Diese Studie soll möglicherweise in Kooperation mit österreichischen, spanischen und italienischen Zentren erfolgen, berichtete Döhner.
Koschmieder regte die Untersuchung der Rolle der Inflammation bei MPN an. „Die reife MPN-Zelle ist inflammatorisch sehr aktiv“, erläuterte er. Ein Forschungsprojekt im Rahmen des GSG-MPN-Registers soll deshalb die Korrelation inflammatorischer Biomarker mit Thromboembolien, schweren Blutungsereignissen, dem Progress einer PV oder ET in eine Myelofibrose, dem Progress in eine akute Leukämie, der Zeit bis zum Therapieabbruch und dem Gesamtüberleben analysieren.
Ein von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstütztes Forschungsvorhaben soll Parameter für ein Ansprechen auf Interferon aufdecken. Wie
Koschmieder erläuterte, werden zunächst Zellen von Patienten mit MPN mit und ohne Ansprechen auf Interferon untersucht, um eventuelle Unterschiede in Genexpression und IFN-Signalwegen in Abhängigkeit von Ansprechen und Nebenwirkungen zu analysieren. Biomarker für Effektivität oder das Auftreten von Nebenwirkungen könnten dann in einem zweiten Schritt an einer Patientenkohorte, die mit IFN behandelt wird, validiert werden.


GSG-MPN im Netz

Nähere Informationen zur GSG-MPN mit Studienzentren, Kontaktdaten, Patienteninformationen und aktuellen Aktivitäten finden sich im Internet unter https://www.cto-im3.de/gsgmpn/.


Friederike Klein


Literatur
1. Clinicaltrials.gov ID NCT02577926.
2. Clinicaltrials.gov ID NCT01644110.
3. EudraCT 2014-005210-28.

GSG-MPN-Studientreffen am 05.04.2017 in Aachen.