Pathologie und Molekularpathologie des Pankreaskarzinoms

Steffen Ormanns, Irene Esposito, Jens T. Siveke, Thomas Kirchner, Jens Neumann

Tabelle 1: Histologische Klassifikation maligner epithelialer Tumoren des Pankreas [4]. Abkürzungen: IPMN: intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie, MCN: muzinös zystische Neoplasie.

Epidemiologie und Morphologie des Pankreaskarzinoms

Tumoren des exokrinen Pankreas stellen bei Männern die neunthäufigste und bei Frauen die siebthäufigste Krebserkrankung dar und treten mit einer Inzidenz von 9,0 Fällen pro 100.000 Männer und 6,4 Fällen pro 100.000 Frauen auf. Männer erkranken in westlichen Industrienationen um nahezu 50% häufiger als Frauen (Geschlechtsrelation männlich/weiblich 1,6:1, [18]). Das Erkrankungsalter liegt meist zwischen 60 und 80 Jahren, ex­trem selten finden die Tumoren sich vor dem 40. Lebensjahr [24]. Meist sind sie im Kopf (60–70%), seltener im Korpus (5–15%) oder im Schwanz des Pankreas (10–15%) lokalisiert [4]. Die malignen epithelialen Tumoren des exokrinen Pankreas werden nach der WHO-Klassifikation von 2010 eingeteilt, wobei duktale Adenokarzinome mit 85–90% die weitaus häufigste Entität darstellen (Tab. 1, [4]). Histologisch zeigen diese Tumoren unregelmäßig gestaltete, zum Teil schleimbildende drüsige Strukturen mit duktaler Differenzierung in einem desmoplastischen Stroma (Abb. 1). Seltene Sonderformen des duktalen Adenokarzinoms sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Davon abzugrenzen sind seltenere Entitäten wie das Azinuszellkarzinom (ca. 1–2% aller exokrinen Pankreasneoplasien), neuroendokrine Neoplasien (ca. 1–2% aller Pankreasneoplasien) sowie Karzinome, die sich von intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien (IPMN) oder muzinös-zystischen Neoplasien (MCN) des Pankreas ableiten. Daneben können auch Mischformen der genannten Typen auftreten (Tabelle 1). Als Vorläuferläsionen der exokrinen Pankreaskarzinome werden neben der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie Grad III (PanIN III) auch die IPMN und die MCN mit zumindest mäßiggradiger Dysplasie angesehen. Die solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN), eine seltene, niedrig-maligne Neoplasie des Pankreas, die vorwiegend bei jungen Frauen auftritt, wird hingegen nicht als Vorläufer des PDAC angesehen.

Abb. 1: Wenig differenziertes duktales Adenokarzinom des Pankreas. Histologisch zeigt sich ein Tumor bestehend aus gering schleimbildenden, unregelmäßig gestalteten drüsigen Strukturen mit Zeichen einer duktalen Differenzierung (A, HE vergr. 100x), deutlicher Anisokaryose und Pleomorphie, Ausbildung eines desmoplastischen Stromas sowie einer vermehrten Mitoserate (B, HE vergr. 200x). Der Tumor zeigt eine Perineuralscheideninfiltration (C, HE vergr. 200x) sowie eine Lymphknotenmetastasierung (D, HE vergr. 100x). Bildquelle: Autor

Molekulare Pathogenese des Pankreaskarzinoms

Der Prozess der Entartung einer „normalen“ zu einer malignen Pankreaszelle ist ein schrittweiser Vorgang, bei dem es zur progressiven Akkumulation genetischer und epigenetischer Veränderungen kommt. Histomorphologisch und genetisch ist für das PDAC ein Progressionsmodell mit verschiedenen Tumorvorläufer-Läsionen beschrieben worden. Ob die beiden häufigsten präneoplastischen Läsionen, PanIN und IPMN, die gleiche Ursprungszelle besitzen, ist ungeklärt. In der Mehrzahl der Fälle entwickelt sich das klassische duktale Adenokarzinom aus PanIN-Läsionen, die je nach Stadium zunehmende zelluläre, nukleäre und molekulare Anomalitäten akkumulieren [14]. Studien zeigen, dass höhergradige
PanIN bereits multiple genetische und molekulare Veränderungen aufweisen [14]. Neben einer onkogenen KRAS-Mutation, zumeist G12D oder G12V im Exon 2 als praktisch immer vorhandener Initiator-Mutation, die sich bereits in niedriggradigen PanIN-Läsionen nachweisen lässt, finden sich in hoher Frequenz Mutationen oder Deletionen in den Tumorsuppressor-Genen TP53, CDKN2a und SMAD4. Dabei sind CDKN2a und TP53 in > 80% der Karzinome verändert, während SMAD4 in 40–50% inaktiviert wird. Neben diesen vier wesentlichen Gen-Alterationen (KRAS, CDKN2A, TP53, SMAD4) sind Veränderungen weiterer Gene deutlich seltener, mit einer langen Liste von Genen, die in weniger als 5% der Fälle verändert sind. Zwei große Sequenzierungs-Studien konnten zeigen, dass in entwickelten PDAC multiple Gene und Signalwege verändert sind [2, 17]. Jones et al. definierten zwölf Signalwege, in denen assoziierte Gene in allen untersuchten Tumoren verändert waren und die zu den sogenannten hallmarks von Tumoren beitragen [17].
Obwohl das PDAC eine vergleichsweise geringe Variation in klinischem Verlauf und Therapieansprechen aufweist, haben individuelle Tumoren sehr unterschiedliche genetische Veränderungen. Die ausgeprägte chromosomale Instabilität und genetische Heterogenität mit zahlreichen Mutationen, Amplifikationen, Genverlusten und chromosomalen Rearrangements machen das Pankreaskarzinom zu einer genetisch komplexen Erkrankung und sind eine mögliche Ursache für die ausgeprägte Therapieresistenz dieser Tumor­entität. Die derzeitige Schwierigkeit besteht u.a. darin, relevante (sog. driver mutations) von irrelevanten (passenger) Veränderungen zu differenzieren.

Tabelle 2: TNM-Klassifikation und Stadien­einteilung der Tumoren des exokrinen Pankreas (7. Auflage 2009).

TNM-Klassifikation, histopatho­logische Aufarbeitung und Bedeutung des Resektionsstatus

Die TNM-Klassifikation des duktalen Pankreaskarzinoms erfolgt nach den Vorgaben der UICC (7. Auflage 2009, Tab. 2), die histologische Einteilung der verschiedenen Subtypen und die Graduierung (Tab. 3) nach den Kriterien der aktuellen WHO-Klassifikation von 2010 [4].
Zum Zeitpunkt der Operation liegen bei der Mehrheit (> 80%) der primär resektablen duktalen Pankreaskarzinome ein organüberschreitendes Wachstum und regionäre Lymphknotenmetastasen vor, entsprechend einem pT3N1-Stadium [8, 16, 25]. Eine Ausnahme sind die invasiven Adenokarzinome, die auf dem Boden einer IPMN oder einer MCN entstehen und häufiger in früheren Stadien (pT1/pT2) diagnostiziert werden [6, 22].
Tumoren des Pankreaskopfes zeigen häufig eine Infiltration des intrapankreatischen Gallengangs und/oder des Duodenums, während eine Infiltration der Milz, des Magens, des Kolons und der linken Nebenniere seltener bei Tumoren des Korpus-Schwanzes beobachtet wird. Sehr häufig ist außerdem die Ausbreitung des Tumors in das peripankreatische Fettgewebe und eine Infiltration der Perineuralscheiden (Pn1-Stadium). Eine mikroskopische Invasion von Lymph- oder Blutgefäßen (entsprechend L1 bzw. V1) wird mit unterschiedlicher Frequenz beobachtet, in Abhängigkeit von der Anzahl der untersuchten Tumorproben und der angewendeten histopathologischen Kriterien (intra- versus peritumorale Angioinvasion, [8, 25]). Lymphknotenmetastasen treten zunächst in den regionären Stationen (peripankreatische Lymphknoten, Lymphknoten des Ligamentum hepatoduodenale, entlang der A. hepatica communis und der A. mesenterica superior) auf, weitere Stationen (paraaortale und parakavale Lymphknoten) sind bei weniger als 10% der primär resektablen duktalen Adenokarzinome befallen [38] und werden als Fernmetastasen (pM1) nach TNM kategorisiert. Die aktuelle TNM-Klassifikation fordert für eine korrekte Klassifikation die Untersuchung von mindestens zehn Lymphknoten. Die neue S3-Pankreaskarzinom-Leitlinie empfiehlt die Angabe der Lymphknoten-Ratio (Verhältnis von befallenen zu resezierten Lymphknoten), die einen prognostisch relevanten Marker bei einem Grenzwert von 0,2 darstellt [31]. Eine peritoneale Ausbreitung und/oder hämatogene Fernmetastasen werden in mehr als 50% der PDAC bei Diagnosestellung beobachtet [27]. Hämatogene Fernmetastasen befinden sich primär in der Leber (in etwa zwei Dritteln der Fälle bei primärer Metastasierung), in fortgeschrittenen Stadien in der Lunge, im Skelett und selten im Gehirn [9]. Die Tumorgröße bzw. das lokale Wachstum (pT-Kategorie), die Lymphknoten-Ratio und der M-Status sind in einer der größten chirurgischen Serien der letzten Jahre unter den wichtigsten prognostisch relevanten Faktoren [13].
Ein weiterer prognostisch relevanter histopathologischer Faktor für das duktale Adenokarzinom ist das dreistufige Grading (G1–G3, [5, 13]), das nach zytologischen Kriterien und der Bestimmung der Mitoserate erfolgt (Tab. 3).

Tabelle 3: Differenzierungsgrad nach WHO [4].

Eine standardisierte Aufarbeitung der Resektionspräparate erlaubt somit eine sorgfältige und reproduzierbare Beurteilung von Faktoren, die prognostische Bedeutung besitzen und besonders relevant sind, wenn sie im klinischen Kontext interpretiert und in multizentrischen Studien verglichen werden [19, 35]. Aufgrund der aggressiven Biologie und des infiltrativen Wachstums des duktalen Pankreaskarzinoms [35] sowie der ungünstigen anatomischen Lage des Organs liegt bei solchen Protokollen ein besonderes Augenmerk auf der Feststellung von mikroskopischem residualem Tumorgewebe (R-Status). Bei der histologischen Aufarbeitung der Operationspräparate müssen durch den Pathologen alle Resektionsflächen auf Tumorfreiheit überprüft werden, wobei die zirkumferenziellen Resektionsränder bzw. -flächen, nämlich die dorsale, die mediale (zur Gefäßfurche) und die ventrale Fläche besondere Bedeutung haben. Der Gallengangs-Absetzungsrand (bei Pankreaskopf-Resektaten) und der Absetzungsrand (AR) zum Pankreasparenchym werden gemäß Empfehlung der S3-Leitlinie im Schnellschnitt untersucht, während die AR vom Magen (bei klassischen Kausch-Whipple-Resektionen) und Duodenum äußerst selten infiltriert sind und in der Regel nicht im Schnellschnitt untersucht werden müssen [8, 29].
Standardisierte Protokolle für die Aufarbeitung der Operationspräparate im frischen oder fixierten Zustand basieren auf einer farbigen Markierung der Resektionsränder/-flächen, gefolgt von einer axialen Lamellierung in dünne (0,3–0,5 cm) Scheiben und die Einbettung von Tumorgewebe mit Bezug zu jedem AR und zu jeder für das Staging relevanten anatomischen Struktur. Diese Art der Aufarbeitung erlaubt eine genaue Korrelation der morphologischen Ergebnisse mit der Schnitt-Bildgebung; darüber hinaus kann histologisch genau gemessen werden, wie weit die Tumorzellen von den jeweiligen Resektionsrändern entfernt sind. In Analogie zur R-Klassifikation des Rektumkarzinoms, werden die zirkumferenziellen Resektionsränder als „positiv“ (CRM+) klassifiziert, wenn der Abstand der Tumorzellen zum Resektionsrand ≤ 1 mm beträgt. Hier werden sowohl der Haupttumorherd (direkte Infiltration) als auch Lymphknotenmetastasen und Karzinominfiltrate in Perineuralscheiden, Lymph- und Blutgefäße (lokoregionale Ausbreitung/Metastase) berücksichtigt [8].
Die Anwendung solcher Protokolle hat gezeigt, dass die zirkumferenziellen dorsalen und medialen (zur Gefäßfurche) Ränder am häufigsten positiv sind bei einer R1-Rate von insgesamt > 70% [36]. Diese hohe R1-Rate spiegelt die lokale Rezidivrate [21], das infiltrative Wachstum und somit die aggressive Biologie [20] des duktalen Pankreaskarzinoms wieder. Sie ist zudem eine der wichtigsten prognostischen Faktoren des duktalen Pankreaskarzinoms [13] und stellt einen Qualitätsindikator einer hoch-standardisierten und somit reproduzierbaren pathologischen Aufarbeitung dar [30].
Die standardisierte Aufarbeitung der Pankreas-Resektate und die Bestimmung der R-Situation nach dem CRM-Konzept werden in der aktuellen S3-Pankresakarzinom-Leitlinie empfohlen [26, 31]. Außerdem wurde die wichtige prognostische Bedeutung einer sog. „R0-close“-Resektion (d. h. mit einem Abstand der Tumorzellen zum AR von ≤ 1 mm) auch in der US-amerikanischen Literatur [10, 23] und in den Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) von 2014 (www.nccn.org) neulich anerkannt. Eine standardisierte Aufarbeitung und eine national und international einheitliche Klassifikation sind Voraussetzungen für eine verbesserte Vergleichbarkeit von Studien und für das Erzielen von aussagekräftigeren klinisch-pathologischen Korrelationen.

Stellenwert der Biopsie in der Diagnostik des Pankreaskarzinoms

Bei primärer Inoperabilität klinisch-radiologisch tumorverdächtiger Läsionen des Pankreas, sowie bei klinisch-radiologisch metastasenverdächtigen Leberherden, ist nach wie vor die Abklärung durch Biopsie-basierte histopathologische Diagnostik Goldstandard [31]. Häufig entstehen Missverständnisse zwischen klinisch tätigen Ärzten und Pathologen aus den Erwartungen, was die histopathologische Diagnostik einer solchen Biopsie leisten kann und was nicht. Die diagnostisch stärkste Aussagekraft liegt hierbei im Nachweis maligner Neoplasien, da bei Abwesenheit maligner Zellen in der Biopsie auch die Möglichkeit einer Fehlbiopsie („sampling error“) besteht. Für die Diagnostik des PDAC stehen bislang keine spezifischen Marker zur Verfügung. Beim Nachweis von Infil­traten eines Adenokarzinoms kann lediglich anhand der Morphologie (duktales Wachstumsmuster) und eines begrenzten Panels immunhistochemischer Marker (Positivität der Tumorzellen für CK7, CK19, MUC1, CEA und CA19.9) die Herkunft der Neoplasie auf das Pankreas, die ableitenden Gallenwege oder den Magen eingegrenzt werden. Die diagnostische Wertigkeit von SMAD4 wurde in letzter Zeit immer wieder diskutiert. In bis zu 55% der PDAC wird ein Ausfall dieses Proteins beschrieben [12]. Da sich ein Verlust der SMAD4-Expression aber auch in zahlreichen anderen Karzinomen des Gastrointestinaltraktes nachweisen lässt [7], handelt es sich nicht um einen organspezifischen Marker. Der diagnostische Nutzen der SMAD4-Immunhistochemie liegt vielmehr in der Abgrenzung von regeneratorischen Epithelveränderungen von dysplastischen Veränderungen oder von Infiltraten eines PDAC, was in der Biopsie-Diagnostik eine große Herausforderung darstellt, da meist nur spärliche Tumoranteile erfasst sind.
Eine weiterführende Zuordnung der Primärlokalisation ist immunhistochemisch mithilfe der derzeit zur Verfügung stehenden Marker nicht möglich. Für die Eingrenzung der Primärlokalisation ist beim entsprechenden morphologischen und immunhistochemischen Befund somit das klinisch-radiologische Bild (Herdbefund im Pankreas, Lokalisation der Haupttumormasse, Metastasen-typischer Leberherd) ausschlaggebend. Bei metastatischen Leberherden kann darüber hinaus mittels spezifischer Gewebsmarker die Herkunft aus dem Dickdarm (CK20+, CDX-2+), der Lunge (TTF-1+), der Prostata (PSA+) oder der Mamma (GATA3+, Hormonrezeptoren+) ausgeschlossen werden. In Zusammenschau mit dem radiologischen und klinischen Befund kann so in der Regel die Diagnose eines Pankreaskarzinoms mit ausreichender Sicherheit gestellt werden. Darüber hinaus hat das Biopsiematerial einen unschätzbaren Wert in der translationalen Forschung und somit für eine zukünftige Verbesserung von Diagnostik, Therapie und Prävention.

Prognostische und prädiktive Biomarker des Pankreaskarzinoms

Trotz der intensiven präklinischen und translationalen Forschungsbemühungen der vergangenen Jahre, haben sich beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas bisher nur wenige Moleküle als nützliche Biomarker erwiesen. Sie lassen sich in prognostische und prädiktive Marker unterteilen. Prognostische Marker erlauben Aussagen über das Überleben eines Patienten oder das Fortschreiten der Erkrankung, während prädiktive Marker das Ansprechen des Tumors auf eine bestimmte Therapie voraussagen können. Teilweise erfüllen Biomarker auch beide Funktionen. Da es sich hierbei jedoch lediglich um statistische Zusammenhänge handelt, sind auch mithilfe der besten Biomarker bisher keine absoluten Aussagen möglich.

Prognostische Biomarker

KRAS

Das Protein KRAS ist ein essenzieller Bestandteil des MAPK-Signalweges, der die Wirkungen von Wachstumsfaktor-Rezeptoren (u. a. EGFR) vermittelt. KRAS spielt eine herausragende Rolle in der Tumorigenese von PDAC, da sich hier in der großen Mehrzahl aktivierende KRAS-Mutationen finden, je nach Quelle in bis zu 90% aller Fälle. Im Gegensatz zum kolorektalen Karzinom, hat sich das Vorliegen einer KRAS-Mutation jedoch bisher nicht als prädiktiver Marker für eine gegen EGFR gerichtete Tumortherapie, sondern als prognostischer Marker erwiesen: Patienten ohne Nachweis einer KRAS-Mutation zeigten in mehreren Studien ein signifikant besseres Überleben [3, 32]. Deshalb kann der KRAS-Wildtyp-Status eines Patienten als prognostisch günstig angesehen werden.

SMAD4

SMAD4 ist ein Protein, das bei der Weitergabe der Signale des TGFβ-Signaltransduktionswegs eine wichtige Rolle spielt und in PDAC häufig mutiert oder deletiert ist. Verlust der SMAD4-Expression wurde mit vermehrtem Auftreten von Fernmetastasen, Lymphgefäßinvasion und Lymphknotenmetastasen assoziiert [15]. Darüber hinaus waren Patienten mit intakter SMAD4-Expression länger krankheitsfrei und wiesen ein besseres Gesamtüberleben auf [28, 34]. Interessanterweise zeigte eine größere Studie an resezierten PDAC, dass Patienten mit Verlust der SMAD4-Expression wesentlich besser auf adjuvante Chemotherapie ansprachen als Patienten mit erhaltener SMAD4-Expression [1]. Somit könnte SMAD4 auch als prädiktiver Marker adjuvanter Chemotherapien eine Rolle spielen.

 

Prädiktive Biomarker

hENT1

Das Transmembranprotein human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) ist entscheidend für die Aufnahme des Standard-Chemotherapeutikums Gemcitabin in Pankreaskarzinom-Zellen. Zahlreiche retrospektive translationale Studien konnten zeigen, dass mit Gemcitabin therapierte Patienten mit hoher hENT1-Expression gegenüber Patienten mit niedriger hENT1-Expression einen deutlichen Überlebensvorteil aufwiesen, während sich kein Unterschied in den mit 5-FU behandelten Gruppen ergab [11]. Um das Ansprechen auf Chemotherapie von Patienten mit niedriger hENT1-Expression zu verbessern, wurde deshalb
CO-101, ein modifiziertes Gemcitabin-Derivat, entwickelt, das hENT1-unabhängig in die Zelle aufgenommen wird. Trotz vielversprechender präklinischer Ergebnisse ergab sich in der prospektiven LEAP-Studie an Patienten mit metastasiertem PDAC unabhängig vom hENT1-Expressionsstatus kein Vorteil von CO-101 gegenüber Gemcitabin. Interessanterweise konnte in der Studie auch kein Überlebensvorteil hoher hENT1-Expression unter Gemcitabin-Therapie festgestellt werden. hENT1-Expression ist daher möglicherweise nur in der adjuvanten Situation ein Biomarker für die Effizienz einer Gemcitabin-Therapie.

SPARC

PDAC weisen häufig ein ausgeprägtes desmoplastisches Stroma auf, das als potenzielle Barriere für Chemotherapeutika und somit als therapeutisches Ziel angesehen wird. Die Expression des Proteins SPARC (auch bekannt als Osteonektin-1) wird häufig im desmoplastischen Stroma von PDAC nachgewiesen und korreliert mit schlechtem Überleben von PDAC-Patienten [33]. SPARC ist darüber hinaus der Rezeptor für an Nanopartikel-Albumin gebundenes Paclitaxel (nab-Paclitaxel), das entwickelt wurde, um die Verträglichkeit dieses Chemotherapeutikums zu verbessern. Im Einklang mit präklinischen Daten profitierten Patienten mit hoher stromaler SPARC-Expression deutlich besser von einer nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Kombinationstherapie als Patienten mit niedriger SPARC-Expression im Tumorstroma [37]. Ob sich diese vielversprechenden Ergebnisse in größeren Studien validieren lassen, muss in Zukunft noch gezeigt werden.

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Steffen Ormanns


Prof. Dr. med. Thomas Kirchner
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