Immuntherapie hält Einzug bei gastrointestinalen Tumoren

ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2017, San Francisco

Trotz einer Vielzahl etablierter Therapien für gastrointestinale Tumoren in der Erst- und Zweitlinie besteht großer Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten, vor allem in der resistenten und refraktären Situation. Wie bei vielen soliden und hämatologischen Tumoren hält die Immuntherapie derzeit auch Einzug in das Armamentarium zur Therapie gastrointestinaler Tumoren. Beim Magen-, hepatozellulärem, kolorektalem und Pankreaskarzinom präsentieren sich Checkpoint-Inhibitoren als wirksame und gut verträgliche Optionen, wie beim diesjährigen ASCO-GI-Symposium in San Francisco gezeigt wurde.

Neue Studienergebnisse bei fortgeschrittenem gastro-ösophagealem Karzinom
Bei intensiv vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Karzinom des Magens und des gastro-ösophagealen Übergangs wurde in der multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie ONO-4538-12 die Therapie mit Nivolumab (3 mg/kg alle zwei Wochen) gegen Placebo verglichen [1]. Eingeschlossen waren 493 Patienten mit Tumoren, die gegenüber wenigstens zwei Chemotherapien refraktär waren. Die Patienten waren im Median 61–62 Jahre alt und wurden in Japan, Korea und Taiwan rekrutiert. Bei mehr als 80% von ihnen war der Tumor im Magen lokalisiert, und etwa 74% der Patienten wiesen Metastasen in wenigstens zwei Organen auf. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Im Median betrug es 5,32 Monate unter Nivolumab und 4,14 Monate unter Placebo (Hazard Ratio 0,63; p < 0,0001; Abb. 1). Nach zwölf Monaten lebten noch 26,6% der Patienten im Nivolumab- versus 10,9% derer im Placebo-Arm. Der Überlebensvorteil zeigte sich in allen untersuchten Subgruppen.

Abb. 1: Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom unter Nivolumab versus Placebo. OS: Gesamtüberleben, 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall. Modifiziert nach [1]. Bildquelle: Autor

Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant unterschiedlich: Median überlebten die Patienten 1,61 versus 1,45 Monate progressionsfrei (HR 0,60; p < 0,0001) und nach zwölf Monaten waren 7,6% versus 1,5% der Patienten in den beiden Versuchsarmen noch ohne Progress am Leben. Ein Ansprechen wurde bei 11,2% der Patienten unter Nivolumab, aber bei keinem im Placebo-Arm beobachtet, eine stabile Erkrankung erreichten 29,1% und 25,2% der Patienten. Eine Tumorreduktion gleich welchen Ausmaßes wurde in 37,3% der Fälle unter Nivolumab und in 12,4% im Placebo-Arm gesehen. Die Therapie wurde gut vertragen und könnte daher eine Option für Patienten mit mehreren vorangegangenen Therapielinien sein. Zudem sollte Nivolumab in früheren Therapielinien beim Magenkarzinom und Karzinomen des gastro-ösophagealen Übergangs untersucht werden, so das Fazit der Autoren.
Keinen Vorteil brachte die zusätzliche Gabe von Everolimus zu Paclitaxel nach Versagen eines Floropyrimidin-/Platin-haltigen Regimes [2]. Die Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie RADPAC der deutschen Arbeitsgemeinschaft für internistische Onkologie (AIO) randomisierte 300 Patienten mit ein bis drei vorangegangenen Therapielinien. Der primäre Endpunkt war auch hier das Gesamtüberleben. Der erste Patient wurde im Oktober 2011 eingeschlossen, die Rekrutierung aber im September 2015 aufgrund der geringen Beteiligung frühzeitig gestoppt. Die Studienteilnehmer erhielten median zwei Therapiezyklen. Das Gesamtüberleben betrug median 6,12 versus 5,03 Monate (HR 0,93; p = 0,544), das progressionsfreie Überleben median 2,20 versus 2,07 Monate (HR 0,88; p = 0,273). Patienten, die mit Taxanen vorbehandelt wurden, profitierten möglicherweise besser von der experimentellen Therapie. Biomarker-Untersuchungen könnten weitere geeignete Patienten-Subgruppen identifizieren, so die Autoren.

Effektive Therapieoptionen für selektierte Patienten mit Kolorektalkarzinom

Die zielgerichete Therapie mit Vemurafenib zusätzlich zu Irinotecan plus Cetuximab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und BRAF-Mutation führte zu einer Risikoreduktion bezüglich des progressionsfreien Überlebens um 58% [3]. 99 Patienten erhielten in der SWOG S1406-Studie Cetuximab plus Irinotecan alleine oder mit zusätzlichem Vemurafenib. Im Vemurafenib-Arm betrug das mediane progressionsfreie Überleben 4,4 Monate gegenüber
2,0 Monaten ohne den BRAF-Inhibitor (HR 0,42; p = 0,0002). Ein Ansprechen zeigten 16% versus 4% der Patienten unter der Dreier- gegenüber der Zweierkombination, eine Stabilisierung der Erkrankung 48% versus 17%. 48% der Patienten im Kontrollarm wechselten nach Progress in den Vemurafenib-Arm über. Mit Vemurafenib traten häufiger Nebenwirkungen auf, was möglicherweise auch der längeren Therapiedauer geschuldet ist.
Liegt bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom eine DNA-Mikrosatelliteninstabilität vor, so ist Nivolumab möglicherweise eine gute Therapieoption, wie die aktualisierten Ergebnisse der CheckMate-142-Studie bestätigen [4]. 74 intensiv vorbehandelte Patienten wurden mit der Monotherapie behandelt und erreichten ein medianes progressionsfreies Überleben von 9,6 Monaten. Nach zwölf Monaten waren 48,4% der Patienten ohne Progress und 73,8% insgesamt noch am Leben. Ein Ansprechen auf die Immuntherapie wurde unabhängig von der PD-L1-Expression, dem BRAF- oder KRAS-Mutationsstatus gesehen. In Fragebögen zur Lebensqualität bemerkten die Patienten unter Nivolumab-Therapie eine klinisch relevante Verbesserung diverser Funktionen, Symptome und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Fortschritte in der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC)

In der Phase-III-Studie RESORCE konnte mit Regorafenib das Gesamtüberleben bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom nach Sorafenib-Versagen si­gnifikant gegenüber Placebo verlängert werden (HR 0,63; p < 0,0001; [5]). Der Progress bei diesem Tumor kann entsprechend des Progressionsmusters in folgende vier Gruppen unterteilt werden: intrahepatisches Tumorwachstum, extrahepatisches Tumorwachstum, neue intrahepatische Läsionen und neue extrahepatische Läsionen. In einer exploratorischen Analyse der RESORCE-Studie wurde der Therapieerfolg von Regorafenib in Abhängigkeit vom Progressionsmuster nach Sorafenib-Versagen analysiert [6]. 573 Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, entweder Regorafenib oder Placebo bis zu einem Tumorprogress zu erhalten. 40–41% aller Studienteilnehmer zeigten unter Sorafenib neue extrahepatische Läsionen,
44–45% neue intrahepatische Läsionen und 80–81% das Wachstum von bereits existierenden intra- oder extrahepatischen Läsionen. Obwohl alle Patienten von Regorafenib profitierten, war der Therapieerfolg bei vorhergegangenem Progress ohne neue Läsionen größer als nach dem Wachstum neuer Läsionen (Tab. 1). Das Progressionsmuster sei ein wichtiger prognostischer Parameter, folgerten die Autoren, und sollte bei der Stratifizierung in klinischen Studien berücksichtigt werden.

Tab. 1: Subgruppenanalyse des Überlebens nach Progression in Abhängigkeit von der Art der vorangegangenen Progression. Modifiziert nach [6]. Quelle: Autor

Die CheckMate-040-Studie untersuchte die Therapie mit Nivolumab in der Zweitlinie bei mit Sorafenib vorbehandelten wie auch in der Erstlinie bei Sorafenib-naiven Patienten [7]. Insgesamt wurden 214 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom in einem Dosiseskalations- und einem Erweiterungs-Arm eingeschlossen. Unter Nivolumab zeigte sich ein frühes und dauerhaftes Ansprechen, welches unabhängig vom HCV- und HBV-Infektionsstatus und unabhängig von der PD-L1-Expression war. Sowohl bei Patienten mit als auch bei denen ohne Sorafenib-Vorbehandlung wurden Ansprechen und Langzeitüberleben beobachtet. Die laufende Phase-III-Studie CheckMate-459 [NCT02576509] untersucht Nivolumab bei Therapie-naiven Patienten.

Fortgeschrittenes Pankreas­karzinom: Patienten profitieren von neuen Optionen

In einer Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie NAPOLI-1 wurde untersucht, ob bestimmte Charakteristika bei Patienten mit Pankreaskarzinom, die unter Therapie mit nanoliposomalem Irinotecan (nal-IRI) plus 5-Fluorouracil/Folinsäure lange überleben, identifiziert werden können [8]. Die randomisierte, dreiarmige Studie verglich die Monotherapien mit nal-IRI und 5-FU/FS miteinander sowie mit der Kombination beider Sub­stanzen.
Die Studie konnte eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens unter der Kombination gegenüber der alleinigen 5-FU/FS-Therapie zeigen, was zur Zulassung der Kombination nach Versagen einer Gemcitabin-haltigen Therapie führte. Im Median überlebten die Patienten in den beiden Studienarmen 6,1 versus 4,2 Monate, aber 46 der Patienten überlebten ein Jahr und länger, 29 Patienten (25%) im nal-IRI+5-FU/FS-Arm und 17 Patienten (14%) im 5-FU/FS-Arm. Während die durchschnittliche Dauer der Therapie aller Patienten bei 17 Wochen (median 7 Wochen) unter Kombination versus 9 Wochen (median 3 Wochen) unter 5-FU/LV lag, konnten die Langzeitüberlebenden durchschnittlich 41 Wochen (median 40 Wochen) bzw. 25 Wochen (median 17 Wochen) behandelt werden.
Patienten unter alleiniger 5-FU/FS-Therapie erhielten häufiger eine weitere Therapie verglichen mit Patienten unter der Kombination (76% vs. 59%). Dies erklärt möglicherweise auch, warum unter den Langzeitüberlebenden das mediane Gesamtüberleben im 5-FU/FS-Arm länger war als im Kombinationsarm (25,1 vs. 19,1 Monate).
Bei 97% der Patienten unter Kombination versus 56% derer unter 5-FU/FS wurden Dosismodifikationen aufgrund klinisch relevanter Nebenwirkungen durchgeführt. Die häufigsten dieser Nebenwirkungen waren Neutropenie (55% vs. 19%), Diarrhö (31% vs. 6%), verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (24% vs. 6%), Pyrexie (14% vs. 6%), Fatigue (14% vs. 0%), Erbrechen (10% vs. 6%) und Dehydration (0% vs. 13%). Die länger überlebenden Patienten waren mit größerer Wahrscheinlichkeit jünger (≤ 65 Jahre), hatten einen besseren Allgemeinzustand (Karnofsky-Performancestatus ≥ 90), ein geringeres Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (≤ 5), einen geringeren CA19-9-Spiegel (< 59 x ULN), und wiesen weniger häufig eine Lebermetastasierung auf.

Checkpoint-Inhibition auch beim Pankreaskarzinom vielversprechend

In einer Phase-I-Studie wurde die Kombination von Nivolumab und nab-Paclitaxel (± Gemcitabin) bei verschiedenen soliden Tumoren, darunter auch beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom, geprüft. In den Pankreaskarzinom-Armen wurden sechs Patienten mit vorangegangener Chemotherapie sowie sechs therapienaive Patienten auf eventuelle dosislimitierende Faktoren untersucht. Bei nachgewiesener Sicherheit sollten die beiden Therapiearme um rund 20 bzw. 14 Patienten erweitert werden. In San Francisco wurden aktuelle Interimsdaten von elf vorbehandelten und sechs therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom präsentiert [9]: Die Patienten erhielten im Zweitlinien-Setting an den Tagen 1, 8 und 15 jeweils 125 mg/m2 nab-Paclitaxel (alle vier Wochen) plus 3 mg/kg Nivolumab an den Tagen 1 und 15. In der Erstlinien-Situation erhielten die Patienten zusätzlich 1.000 mg/m2 Gemcitabin an den Tagen 1, 8 und 15. An dosislimitierenden Nebenwirkungen wurde eine Grad-3-Hepatitis gesehen, für die Gemcitabin verantwortlich gemacht wurde. Es gab keine Berichte über Grad-3/4-Pneumonitiden. Bezüglich der Wirksamkeit wurden vielversprechende Ergebnisse mit einer Krankheitskontrolle bei sechs von neun auswertbaren vorbehandelten Patienten und sechs von sechs therapienaiven Patienten gesehen.


Ine Schmale

Literatur
1. Kang Yoon-Koo et al. Nivolumab (ONO-4538/BMS-936558) as salvage treatment after second- or later-line chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (AGC): A double-blinded, randomized, phase 3 trial. ASCO-GI 2017, Abstract #2.
2. Al-Batran S et al. A randomized, double-blind, multicenter phase III study evaluating paclitaxel with and without RAD001 in patients with gastric cancer who have progressed after therapy with a fluoropyrimidine/platinum-containing regimen (RADPAC) – a study of the German AIO. ASCO-GI 2017, Abstract #4.
3. Kopetz S et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406). ASCO-GI 2017, Abstract #520.
4. Overman MJ et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: Update from CheckMate-142. ASCO-GI 2017, Abstract #519.
5. Bruix J et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 56-66.
6. Bruix J et al. Survival by pattern of tumor progression during prior sorafenib treatment in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) in the phase III RESORCE trial comparing second-line treatment with regorafenib or placebo. ASCO-GI 2017, Abstract #229.
7. Melero I et al. Nivolumab dose escalation and expansion in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): The CheckMate-040 study. ASCO-GI 2017, Abstract #226.
8. Wang-Gillam A et al. Characteristics of long-term survivors in a randomized phase 3 trial (NAPOLI-1) of patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma treated with liposomal irinotecan + 5-FU/LV. ASCO-GI 2017, Abstract #293.
9. Wainberg ZA et al. Phase I study of nivolumab + nab-paclitaxel ± gemcitabine in soldid tumors: Interim results from the pancreatic cancer cohorts. ASCO-GI 2017, Abstract #552.