Melanom – Grundlagenforschung und ihre Translation in die Klinik

SMR 2016

Die Society for Melanoma Research (SMR) wurde gegründet, um die Kommunikation unter den Melanom-Forschern zu fördern und Brücken zwischen Grundlagen- und translationaler Forschung sowie den klinischen Wissenschaftlern zu schlagen. Dieses Anliegen spiegelt sich in dem jährlichen Kongress der SMR wider: An vier Tagen diskutieren Forscher detailliert über ihre Arbeiten zur Biologie der Melanom-Erkrankung, Subgruppenanalysen und richtungsweisende Untersuchungen aus der Klinik.

Einfluss erhöhter LDH-Spiegel auf die Anti-PD1-Therapie und
Kombinationstherapien
Erhöhte Serum-Spiegel der Laktatdehydrogenase (LDH) zu Therapiebeginn sind ein bekannter negativer prognostischer Marker. Für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurde unter Ipilimumab ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 14,7 Monaten beobachtet, wenn der LDH-Wert die obere Grenze des Normbereichs (ULN) nicht überschritten hatte; das mediane OS lag aber nur bei 3,7 Monaten bei einem LDH-Wert oberhalb des ULN [1]. In der CheckMate-067-Studie wurde ein Therapievorteil für Nivolumab sowie für die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab gegenüber der Ipilimumab-Monotherapie gezeigt [2]. Um eine statistisch relevante Aussage zum Zusammenhang zwischen Therapieerfolg der Kombination und dem LDH-Spiegel machen zu können, wurden die Daten der Studien CheckMate-066, -067 und -069 in einer gepoolten Analyse untersucht [3]. Insgesamt gingen in die Analyse 1.270 therapienaive Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein, von denen 407 mit der Kombination, 507 mit alleinigem Nivolumab und 356 mit alleinigem Ipilimumab behandelt wurden, so James Larkin, London.
815 Patienten hatten normale LDH-Spiegel, 455 Patienten eine erhöhte LDH (> ULN) und bei 132 Patienten war die LDH mehr als verdoppelt (> 2 x ULN). Mit höheren LDH-Spiegeln verschlechterte sich der Allgemeinzustand der Patienten und es wurde weniger häufig eine PD-L1-Expression ≥ 5% festgestellt. Die Ansprechrate war erwartungsgemäß unter allen drei Therapieregimes am höchsten bei normalen LDH-Spiegeln mit 65%, 51% und 23% unter Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab bzw. Ipilimumab. War die LDH erhöht, so sprachen 45%, 31% bzw. 10% der Patienten auf die Regimes an. Bei mehr als verdoppeltem LDH waren es 33%, 17% bzw. 0% der Patienten, allerdings handelte es sich hier um ein sehr kleines Patientenkollektiv, warnte Larkin.
Ein Vorteil für die Kombinationstherapie beim progressionsfreien Überleben (PFS) wurde sowohl bei normaler als auch bei erhöhter LDH gegenüber Ipilimumab (HR 0,4 bzw. 0,5) und schwächer gegenüber alleiniger Nivolumab-Therapie gesehen (HR 0,7 bzw. 0,8). Während Patienten mit einer LDH > 2 x ULN anscheinend nicht von Ipilimumab profitieren, waren immerhin noch 20% der Patienten im Kombinationsarm und 10% derer unter Nivolumab nach zwölf Monaten progressionsfrei, nach 18 Monaten waren es 17% bzw. 10%. Patienten mit BRAF-Mutation und erhöhten LDH-Spiegeln profitierten deutlich stärker von der Kombinationstherapie als von den Monotherapien mit Nivolumab oder Ipilimumab (HR 0,3 bzw. 0,4; Abb. 1). Nebenwirkungen traten bei Patienten mit erhöhter LDH nicht häufiger als bei normaler LDH auf.
Larkins Schlussfolgerung aus den Ergebnissen war, dass in den Nivolumab-haltigen Armen – unabhängig vom LDH-Spiegel – dauerhafte Remissionen erreicht werden. Die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab war auch bei Patienten mit erhöhten LDH-Spiegeln wirksamer als die Monotherapien. Dennoch bleiben Patienten mit erhöhter LDH eine Gruppe mit hohem medizinischem Bedarf.

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren und erhöhtem LDH-Wert. Mod. nach [3]. Bildquelle: Autor

Vielversprechende Ergebnisse mit BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination
Die Kombination des BRAF-Inhibitors Encorafenib mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib (COMBO450) zeigte in der COLUMBUS-Studie ein um 7,6 Monate verlängertes PFS gegenüber der Monotherapie mit Vemurafenib [4]. In einem dritten Arm wurden Patienten mit einer Encorafenib-Monotherapie behandelt. Insgesamt wurden 577 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAFV600-Mutation in die Studie eingeschlossen. 65% der Patienten im COMBO450-Arm, 75% im Encorafenib-Monotherapie-Arm und 83% im Vemurafenib-Monotherapie-Arm brachen die Therapie ab, zu 43%, 45% und 53% aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung, zu 8%, 12% und 14% aufgrund von Nebenwirkungen und zu 8%, 16% und 15% auf Wunsch des behandelnden Arztes oder des Patienten.
Das mediane PFS betrug 14,9 Monate im COMBO450-Arm versus 7,3 Monate unter Vemurafenib (HR 0,54; p < 0,001). Im Vergleich zwischen COMBO450 und Encorafenib-Monotherapie wurde ein Unterschied von 5,3 Monaten gesehen (HR 0,75; p = 0,051). Der direkte Vergleich der beiden Monotherapie-Arme zeigte einen signifikanten PFS-Vorteil für Encorafenib (HR 0,68; p = 0,007). In Subgruppenanalysen zu LDH, AJCC-Stadium, Vortherapie mit Ipilimumab oder PD1-/PD-L1-Inhibitor wurde ein deutlicher Therapievorteil für die Kombination gegenüber Vemurafenib, aber nur ein geringer Vorteil gegenüber Encorafenib beobachtet. 63% versus 51% versus 40% der Patienten im COMBO450-, Encorafenib- bzw. Vemurafenib-Monotherapie-Arm sprachen auf die Therapie an. 8%, 5% und 6% der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen.
Die Therapieregimes wurden im Median über 51, 31 und 27 Wochen appliziert. Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten bei 58%, 66% und 63% der Patienten auf, wobei 13%, 14% und 17% zum Therapieabbruch führten, 46%, 64% und 53% zu Therapieunterbrechungen und 12%, 27% und 23% zu Dosisreduktionen. Eine Untersuchung der Lebensqualität mithilfe der Fragebögen FACT-Melanoma Scale Score und EORTC QLQ-C30 Global Health Status Score zeigte eine bessere Lebensqualität unter der Kombinationstherapie verglichen mit den beiden Monotherapien. Daher repräsentiere COMBO450 eine potenztielle neue Therapieoption für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom, so die Autoren.
gruppenanalysen zu LDH, AJCC-Stadium, Vortherapie mit Ipilimumab oder PD1-/PD-L1-Inhibitor wurde ein deutlicher Therapievorteil für die Kombination gegenüber Vemurafenib, aber nur ein geringer Vorteil gegenüber Encorafenib beobachtet. 63% versus 51% versus 40% der Patienten im COMBO450-, Encorafenib- bzw. Vemurafenib-Monotherapie-Arm sprachen auf die Therapie an. 8%, 5% und 6% der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen.
Die Therapieregimes wurden im Median über 51, 31 und 27 Wochen appliziert. Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten bei 58%, 66% und 63% der Patienten auf, wobei 13%, 14% und 17% zum Therapieabbruch führten, 46%, 64% und 53% zu Therapieunterbrechungen und 12%, 27% und 23% zu Dosisreduktionen. Eine Untersuchung der Lebensqualität mithilfe der Fragebögen FACT-Melanoma Scale Score und EORTC QLQ-C30 Global Health Status Score zeigte eine bessere Lebensqualität unter der Kombinationstherapie verglichen mit den beiden Monotherapien. Daher repräsentiere COMBO450 eine potenztielle neue Therapieoption für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom, so die Autoren.

Neoadjuvante und adjuvante Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib verbessert Prognose

Patienten mit Melanom im Stadium III mit hohem Progressionsrisiko haben eine schlechte Prognose. Unter Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib zeigen Patienten im Stadium IV, zumindest bei Erreichen einer kompletten Remission, sehr gute Überlebens­daten. Dies legt die Hypothese nahe, dass bei Behandlung schon im Stadium III häufiger ein komplettes Ansprechen und damit andauernde Remissionen erreicht und die Prognose der Hochrisiko-Patienten verbessert werden könnte. Zudem könnte durch die gegen BRAF und MEK gerichtete Therapie in der neoadjuvanten Situation eine Schrumpfung des Tumors und damit eine Verringerung der Operationsmorbidität sowie die Vernichtung von Mikrometastasen und damit eine Verhinderung von Fernmetastasen erreicht werden. Ein Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie wäre ein Hinweis für den Nutzen einer personalisierten adjuvanten Therapie. Zudem bieten neoadjuvante Studien die Gelegenheit zur Sammlung qualitativer hochwertiger Gewebeproben, die das Verständnis von Tumoransprechen und Resistenzbildung fördern könnten.
Geplant war der Einschluss von 84 Patienten in zwei Therapiearmen: 28 Patienten sollten den aktuellen Therapiestandard vor und nach Operation, 56 Patienten eine neoadjuvante Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib über acht Wochen vor Operation und eine adjuvante Therapie über 44 Wochen nach der Resektion erhalten. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS) nach zwölf Monaten. Da er sehr schnell erreicht wurde, wurde die Studie nach Einschluss von 21 Patienten – sieben im Standardtherapie- und 14 im Dabrafenib/Trametinib-Arm – gestoppt. Die Studienarme unterschieden sich lediglich bezüglich des Alters der Patienten (median 44 Jahre im Standard- versus 59 Jahre im experimentellen Arm). Das RFS war für den Studienarm mit aktiver neoadjuvanter und adjuvanter Therapie hochsignifikant länger im Vergleich zum Kontrollarm mit einer Hazard Ratio von 60,2 und einem p-Wert von < 0,0001 (Abb. 2). Eine pathologische Komplettremission erreichten 58% der Patienten. Bei keinem von ihnen wurde innerhalb der Nachbeobachtungszeit ein Progress gesehen. Nebenwirkungen waren gut handhabbar und erhöhten das perioperative Risiko nicht.

Abb. 2: Rezidivfreies Überleben bei Melanom-Patienten im Stadium III unter neoadjuvanter Therapie mit Dabrafenib/Trametinib versus Standardtherapie. Mod. nach [5]. Bildquelle: Autor

Ine Schmale

Literatur
1. Kelderman S et al. Lactate dehydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother 2014; 63: 449-58.
2. Wolchok JD et al. Updated results from a phase III trial of nivolumab combined with ipilimumab in treatment-naive patients with advanced melanoma (Checkmate-067). ASCO 2016, Abstract #9505.
3. Larkin J et al. Efficacy of nivolumab plus ipilimumab combination in patients with advanced melanoma and elevated serum lactate dehydrogenase: A pooled analysis. SMR 2016, Abstract.
4. Flaherty K et al.: Results of COLUMBUS part 1: A phase 3 trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in BRAF-mutant melanoma. SMR 2016, Abstract.
5. Amaria RN et al.: Treatment with neoadjuvant and adjuvant dabrafenib and trametinib is associated with improved relapse-free survival versus standard of care therapy in patients with high-risk resectable BRAF-mutant melanoma. SMR 2016, Abstract.


13th International Congress of the Society for Melanoma Research, 6.-9. November 2016, Boston.