Fortgeschrittene Weichteilsarkome: erster monoklonaler Antikörper zugelassen

Mit der Zulassung von Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin steht erstmals nach 40 Jahren eine neue Erstlinientherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Weichgewebesarkoms (Soft Tissue Sarcoma, STS) zur Verfügung.

Seit Jahrzehnten gab es in der Erstlinientherapie der fortgeschrittenen Sarkome keine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch ein neues Medikament. Im November 2016 hat die Europäische Kommission nun die Zulassung für Olaratumab (LARTRUVO™) in Kombination mit Doxorubicin für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenem Weichgewebesarkom erteilt, wenn diese nicht für eine kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) geeignet sind, und wenn sie zuvor kein Doxorubicin erhalten haben [1]. Die Zulassung erfolgt in einem beschleunigten Verfahren aufgrund überzeugender Phase-II-Daten. Durch eine frühere Entscheidung der EMA hatte Olaratumab bereits den Status als „Orphan Drug“ für die Behandlung des fortgeschrittenen Weichgewebesarkoms erhalten.

Verlängerung des Gesamtüber­lebens um im Median 11,8 Monate

Olaratumab ist der erste zugelassene humane monoklonale Antikörper zur Behandlung in dieser Indikation. Er hemmt die Bindung des Thrombozyten-Wachstumsfaktors (PDGF) an seinen Typ-α-Rezeptor (PDGFRα), der auf Tumor- und Stromazellen exprimiert wird. Basis der Zulassung waren die Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie JGDG [2], in der Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin mit der alleinigen Doxorubicin-Behandlung bei vorher nicht mit Doxorubicin behandelten Patienten verglichen wurde, die für eine kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) nicht geeignet waren. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), wichtige sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und die Ansprechrate (ORR), so Peter Reichardt, Berlin. Die Patienten wurden bezüglich ECOG-Performancestatus, histologischem Tumortyp, PDGFR-Expression und vorherigen Behandlungslinien stratifiziert.
Die Kombination aus Olaratumab und Doxorubicin zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens um median 11,8 Monate im Vergleich zur Doxorubicin-Monotherapie (stratifizierte Hazard Ratio 0,463; 95%-Konfidenzintervall 0,301–0,710; p = 0,0003; Abb. 1), ohne zusätzliche schwerwiegende Nebenwirkungen zu verursachen. Trotz einer höheren Dosisintensität im Kombinationsarm war das Nebenwirkungsprofil (inkl. kardialer Nebenwirkungen) akzeptabel und gut zu kontrollieren, so Reichardt.

Abb. 1: Gesamtüberlebens-Kurven der JGDG-Studie. Nach [2]. Bildquelle: Autor

Phase-III-Studie ANNOUNCE läuft

Die aktuelle Zulassung wurde unter Auflagen erteilt. So müssen die Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studie
ANNOUNCE nachgereicht werden, die Wirksamkeit und Sicherheit von Olaratumab plus Doxorubicin im Vergleich zur Doxorubicin-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichgewebesarkom untersucht und mittlerweile die erforderliche Patientenzahl erreicht hat. Im Kombinationsarm erhalten die Patienten Olaratumab 20 mg/kg an Tag 1 und 8 im Zyklus 1 (bzw. 15 mg/kg in den Zyklen 2–8) plus Doxorubicin 75 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu acht Zyklen, im Monotherapie-Arm nur Doxorubicin. Primärer Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben [3].

Bettina Baierl


Literatur
1. Fachinformation LARTRUVO™. Stand: November 2016
2. Tap WD et al. Lancet 2016; 388(10043): 488-97
3. ClinicalTrials NCT02451943.

Launch-Pressekonferenz „Im Fokus: Olaratumab erhält beschleunigte EU-Zulassung beim fortgeschrittenen Weichgewebesarkom“ am 18.11.2016 in Berlin, veranstaltet von Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg.