Erster zugelassener CDK4/6- Inhibitor beim Mammakarzinom

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Die endokrine Resistenz ist beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom eine große Herausforderung. Die Erforschung des Signalübertragungswegs des Östrogenrezeptors hat hier zu einem neuen Therapieansatz geführt: Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) wie CDK4/6 spielen eine wichtige Rolle bei hormonabhängigem Wachstum der Tumorzellen, weshalb Inhibitoren dieser Kinasen sich als Therapie anbieten. Als erste derartige Substanz wurde im November 2016 Palbociclib zugelassen.

Palbociclib (Ibrance®) ist in der EU zugelassen zur Therapie des Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms. Die Zulassung gilt in Kombination mit Aromatasehemmern oder bei endokrin vorbehandelten Patientinnen in Kombination mit Fulve­strant und basiert unter anderem auf den beiden Phase-III-Studien PALOMA-2 und PALOMA-3, erläuterte Christoph Thomssen, Halle/Saale. 

In der PALOMA-3-Studie erhielten prä-, peri- und postmenopausale Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom, die während oder nach einer endokrinen Therapie (entweder adjuvant oder gegen den metastasierten Tumor gerichtet) progredient gewesen waren, Fulvestrant (500 mg i. m. alle vier Wochen) und dazu randomisiert und doppelblind im Verhältnis 1 : 2 entweder Placebo oder Palbociclib (125 mg/d oral an 21 Tagen eines 4-Wochen-Zy­klus). In 144 Zentren in 17 Ländern wurden 521 Patientinnen eingeschlossen. 

Beim progressionsfreien Überleben, dem primären Endpunkt, erwies sich Palbociclib als hochgradig überlegen, so Thomssen: Die Patientinnen im Verumarm waren median 9,2 Monate lang progressionsfrei am Leben, die im Kon­trollarm hingegen nur 3,8 Monate; das Risiko für Progression oder Tod wurde um mehr als die Hälfte reduziert (Hazard Ratio 0,422; 95%-Konfidenzintervall 0,318–0,560; p < 0,000001; Abb. 1; [1]). Im Arm mit der Palbociclib-Behandlung war auch die Ansprechrate in der Intention-to-treat-Population mit 19% versus 9% verdoppelt (p = 0,0019), ebenso bei allen Patientinnen mit messbarer Erkrankung (25% vs. 11%; p = 0,0012; [2]). Die Wirkung der Therapie auf das progressionsfreie Überleben hing dabei nicht von der Expression von Hormonrezeptoren ab.

Abb. 1: PALOMA-3: Progressionsfreies Überleben unter Fulvestrant mit oder ohne Palbociclib. Nach [1].

PFS-Verlängerung auch in der Erstlinie 

In der Phase-III-Studie PALOMA-2 erhielten 666 postmenopausale Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die vorher noch keine systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten, doppelblind und im Verhältnis 2 : 1 entweder 125 mg/d Palbociclib plus 2,5 mg/d Le­trozol oder Placebo plus Letrozol. Patientinnen, die gegen eine adjuvante Aromatasehemmer-Therapie resistent gewesen waren, wurden ausgeschlossen. 

Das progressionsfreie Überleben, das auch hier der primäre Endpunkt war, verlängerte sich durch die Gabe von Palbociclib signifikant und deutlich von median 14,5 auf 24,8 Monate (HR 0,58; 95%-KI 0,46–0,72; p < 0,001; [3]). Die Gesamtansprechrate lag bei 42,1% in der Palbociclib- versus 34,7% in der Kon­trollgruppe (p = 0,031).

Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen unter Palbociclib sind Neutropenie (66,4%, davon 1,8% febrile Neutropenien), Leukopenie (24,8%), Anämie (5,4%) und Müdigkeit (1,8%), so Diana Lüftner, Berlin. Die Standarddosierung für Palbociclib von 125 mg/d kann je nach individueller Verträglichkeit auf 100 mg/d bzw. 75 mg/d reduziert werden.

Josef Gulden

Literatur

1. Turner NC et al. N Engl J Med 2015; 373: 209-19.

2. Cristofanilli M et al. Lancet Oncol 2016; 17: 425-39.

3. Finn RS et al. ASCO 2016, Abstract #507.

Pressekonferenz „Paradigmenwechsel in der Therapie des HR-positiven/HER2-negativen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs“ am 10.01.2017 in Berlin, veranstaltet von Pfizer Oncology, Berlin.