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Schmerztherapie in der Onkologie

CME-Beitrag

Abb. 1: Das WHO Stufenschema. Analgetika der Stufe II und III können mit Analgetika der Stufe I kombiniert werden; eine Kombination von Analgetika der Stufen II und III ist dagegen nicht sinnvoll.

Die Schmerzlinderung gehört zu den grundlegenden Motiven ärztlichen Handelns. Die Angst von Patienten mit Tumorerkrankungen, mit starken Schmerzen zu leben und zu sterben, ist nach wie vor sehr groß und weit verbreitet. Leider kommen solche Situationen auch immer noch vor – obwohl das nicht sein müsste. Uns Ärzten stehen ausreichend Medikamente und Methoden zur Verfügung, um die Schmerzen unserer Patienten zu lindern und damit die Lebensqualität zu verbessern. Dabei geht es gar nicht um völlige Schmerzfreiheit, sondern in erster Linie um Schmerzreduktion. Ein reduzierter und erträglicher Schmerz ist das Ziel der Behandlung und auch das, was die Patienten von uns erwarten: Schmerzlinderung bei gleichzeitigem Wiedererlangen von Lebensqualität.

Schmerzen haben in der Meinung der Menschen einen so hohen Stellenwert, dass Tumorerkrankungen oft automatisch mit starken Schmerzen im Krankheitsverlauf assoziiert werden. Dyspnoe, Emesis, Fatigue spielen demgegenüber in den Assoziationen der Patienten eine untergeordnete Rolle, obwohl Sie häufiger oder ähnlich häufig vorkommen wie Tumorschmerzen.

Auswahl der Medikamente zur Behandlung des Tumorschmerzes

Zur Schmerzbehandlung stehen grundsätzlich Nicht-Opioide, zu denen die nicht-steroidalen Antiphlogistika und Metamizol gehören, und Opioide zur Verfügung. Seit vielen Jahren gibt das WHO-Stufenschema eine therapeutische Orientierung zur Schmerztherapie-Intensivierung vor (Abb. 1). Danach bilden Nicht-Opioide die Basis der Schmerztherapie; reichen sie nicht aus, so sind schwache Opioide indiziert, und wenn auch diese nicht ausreichen, starke Opioide. Allerdings ist es nicht erforderlich, dass der Tumorschmerz-Patient alle Stufen des WHO-Schemas (I–III) komplett durchschreitet – bei entsprechend ausgeprägter Schmerzsymptomatik kann es durchaus indiziert sein, direkt mit dem Einsatz starker Opioide zu beginnen. Maßgeblich bei der Auswahl eines Medikamentes sind die Wirkstärke und die Verträglichkeit (Tab. 1).

Tab. 1: Ausgewählte orale und transdermale Opioide der WHO-Stufe II und III und ihre analgetische Potenz.

Opioide (Stufe II und III) haben einen großen Vorteil gegenüber anderen Schmerzmitteln: Sie sind nicht organtoxisch, haben weniger Nebenwirkungen und führen zu einer besseren Analgesie. Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR) wie zum Beispiel Ibuprofen, Naproxen oder Diclofenac eignen sich weniger für eine Dauermedikation: Sie führen bei längerem Gebrauch zu Magen-Darm-Ulzera, Nieren- und Leberschäden und beeinflussen das Herz-Kreislauf-System negativ. Aus diesem Grunde empfiehlt es sich, klassische NSAR nur in Ausnahmefällen für eine Dauermedikation anzuwenden.

Metamizol ist hingegen als Komedikation auch für eine Dauertherapie geeignet, da es nicht im gleichen Maße Nebenwirkungen auf Magen, Niere und Herz-Kreislaufsystem aufweist wie die NSAR. Metamizol hat eine deutlich stärkere analgetische Wirkung als Paracetamol und die meisten NSAR, offenbar durch direkte Bindung an die nozizeptiven Rezeptoren im Gewebe; außerdem wirkt es spasmolytisch. Von Metamizol profitieren insbesondere Patienten mit Knochenschmerzen, Spasmen im Bereich der ableitenden Harnwege oder der ableitenden Leber- und Gallenwege.

Grundsätze der Tumorschmerztherapie mit 
Opioiden

Die Basistherapie bei Tumorschmerzen erfolgt durch retardierte Opioide, um eine möglichst gleichbleibende Analgetika-Konzentration im Körper aufrecht zu erhalten. Zur Behandlung von belastungsabhängigem Tumorschmerz oder bei Durchbruchschmerzen wird hingegen ein nicht-retardiertes oder sogar ultra­schnell wirksames Opioid eingesetzt, z. B. Fentanyl als Nasenspray oder Bukkal-Tablette.

Schwache Opioide (WHO-Stufe II)

Zu Beginn einer Schmerztherapie bei Vorliegen leichter bis mittelgradiger Tumorschmerzen ist es sinnvoll, Tilidin oder Tramadol jeweils in retardierter Form oral einschleichend zu dosieren (Beginn mit 2 x 50 mg) bis zu einer maximalen Dosis von 600 mg Tilidin oder 600 mg Tramadol. Eine solche maximale Tagesdosis ist analgetisch äquivalent zu jeweils 120 mg Morphin oral. Zu Beginn jeder Opioid-Verschreibung ist eine Emesis-Prophylaxe (zum Beispiel Metoclopramid 10 mg) und eine Obstipations-Prophylaxe (zum Beispiel Macro­gol) empfehlenswert.

Bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen reicht häufig die Dosis von 100 bis 120 mg Morphin-Äquivalent nicht aus, oder Tilidin oder Tramadol werden nicht gut vertragen, sodass der Übergang auf ein Opioid der Stufe III des WHO-Stufenschemas erforderlich ist. Bei ausgeprägter Schmerzsymptomatik kann auch unter Umgehung der schwachen Opioide direkt mit der Verordnung starker Opioide begonnen werden.

Starke Opioide (WHO-Stufe III) 

Unter der Vielfalt der verfügbaren starken Opioide bilden Morphin, Oxycodon und Hydromorphon den Kern der Analgetika zur oralen Basistherapie bei Tumorschmerzen. Die analgetische Potenz orientiert sich an der des Morphins (= 1). Um eine ausreichende Analgesie in fortgeschrittenen Tumorstadien zu gewährleisten, ist es meist erforderlich, dass das Opioid mindestens die analgetische Potenz von Morphin besitzt. Oxycodon hat eine analgetische Potenz von 1,5 bis 2, Hydromorphon ist 5- bis 7-fach so potent wie Morphin. 

Fentanyl und Buprenorphin sind ebenfalls starke Opioide und weisen auch eine höhere analgetische Potenz als Morphin auf. Sie sind in retardierter Form als Pflaster erhältlich. Der große Nachteil der Pflaster ist die nicht vorhersagbare Resorption durch die Haut. Während zunehmende Hautdicke und schlechte Hautdurchblutung zu einer verminderten Aufnahme des Opioids führen, kommt es bei erhöhter Hautdurchblutung zu einer verstärkten Aufnahme und zu unkontrollierbaren Nebenwirkungen. Beide Phänomene können bei Tumorpatienten auftreten: Zentralisation oder subkutane Ödeme bewirken, dass das transdermal applizierte Medikament kaum oder nicht mehr aufgenommen wird. Andererseits sind Tumorpatienten anfällig für Infekte mit Fieber und erhöhter Hautdurchblutung, was eine nicht gewollte Mehraufnahme des Opioids zur Folge haben kann. Die Indikation für eine Opiatpflaster-Therapie ist gegeben, wenn eine orale Medikation nicht mehr möglich oder kontraindiziert ist, etwa bei einer Ileus-Symptomatik. Grundsätzlich gilt: Die orale Applikation von Opioiden ist zu bevorzugen. 

Hydromorphon ist das stärkste orale Opioid, das in retardierter Form verfügbar ist. Die Vorteile liegen aber nicht alleine in der hohen analgetischen Potenz, sondern auch im vergleichsweise günstigen Nebenwirkungsprofil. Hydromorphon kumuliert nicht, und selbst bei einer Leber- und Niereninsuffizienz hat der Patient einen relativ gleichbleibenden Wirkspiegel des Medikamentes. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Obstipation und Müdigkeit treten bei Hydromorphon seltener auf als bei Morphin und Oxycodon. Aus den genannten Gründen empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin in ihrer Praxisleitlinie Tumorschmerz als Präferenzsubstanz Hydromorphon. Es wirkt bei neuropathischen, nozizeptiven und viszeralen Schmerzen. Ein Dosislimit bei Tumorpatienten im fortgeschrittenen Stadium existiert nicht.

Eine Sonderstellung nimmt das Tapentadol ein, da es sich um ein Medikament mit sogenanntem dualem Effekt handelt, das sowohl die Morphin-Rezeptoren besetzt als auch die noradrenerge Wiederaufnahme hemmt und den Schmerz so auf zweierlei Arten reduziert. Tumorpatienten mit ausgeprägten neuropathischen Schmerzen kommt diese duale Komponente besonders zugute; zudem ist Tapentadol vergleichsweise gut verträglich. Daher ist Tapentadol eine mögliche Option in der Behandlung von Tumorschmerz, obwohl seine analgetische Potenz mit 0,3–0,6 unter der des Morphins liegt. 

Die Visuelle Analogskala (VAS) und die Numerische Rating-Skala (NRS)

Vor Beginn der Schmerztherapie sollte die Schmerzintensität objektiviert und gemessen werden; dann kann – unter anderem – der Erfolg der Schmerztherapie besser beurteilt werden. Schmerz ist ein qualitatives, subjektives Erlebnis, aber seine Intensität kann mittels der Visuellen Analogskala (VAS) oder der Numerischen Rating-Skala (NRS) objektiv eingeschätzt werden. Dabei wird der Patient aufgefordert, seine Schmerzintensität auf einer Linie zwischen 0 (= kein Schmerz) und 10 (= maximal vorstellbarer Schmerz) zu markieren (VAS) oder eine Zahl zwischen 0 und 10 anzugeben (NRS).

Entscheidend ist es, starke Schmerzen zu durchbrechen und so zu reduzieren, dass die vom Patienten angegebenen NRS oder VAS-Werte deutlich geringer werden. Ziel ist eine Schmerzreduktion bis zu dem Punkt, wo sich der Patient mit dem Schmerz arrangieren kann. Meist ist dies bei einem VAS/NRS-Wert von unter 5 der Fall. So kann die Lebensqualität des Patienten deutlich verbessert werden.

Die Opiattitration

Es gibt verschiedene Vorgehensweisen zur Erstbehandlung von Tumorschmerzen. Wir empfehlen zur Dosisfindung bei Patienten mit starkem Tumorschmerz (VAS/NRS ≥ 7) die intravenöse Opiat­titration bis auf ein Niveau eines VAS/NRS-Werts von 3–5. 

Die intravenöse Applikation von Opio­iden wie Morphin oder Hydromorphon ist geeignet, einfach und effizient auch sehr starke Schmerzen schnell zu lindern. Morphin und Hydromorphon sind wasserlösliche Opioide. Sie kumulieren – bei normaler Nierenfunktion – nicht so stark wie fettlösliche Opioide (z. B. Fentanyl); somit ist die Gefahr eines Rebounds („Re-Fentanylisierung“) praktisch ausgeschlossen.

Die Opiattitration mit Hydro­morphon: praktisches Vorgehen

Aus den oben genannten Gründen bevorzugen wir die Titration mit Hydromorphon. Zu Beginn der Behandlung wird ein sicherer Zugang gelegt. Der Patient sollte mit erhöhtem Oberkörper im Bett oder auf der Liege liegen. Vorab bekommt er als Antiemetikum prophylaktisch 10 mg Metoclopramid oder 4 mg Dexamethason intravenös als Kurzinfusion (z. B. in 100 ml NaCl 0,9%). Eine Ampulle Hydromorphon (1 ml = 2 mg) wird auf 10 ml NaCl 0,9% aufgezogen; es resultiert eine 0,02-prozentige Hydromorphon-Lösung mit einer Konzentration von 0,2 mg auf 1 ml. Im Gespräch mit dem Patienten wird pro Minute 1 ml der Lösung verabreicht, bis der Schmerz einen VAS-Wert zwischen 3 und 5 erreicht hat. Dieses Vorgehen ist aus folgenden Gründen sinnvoll:

1. Eine Schmerzreduktion auf einen VAS-Wert unter 5 führt in den meisten Fällen zu einer guten Patientenzufriedenheit. 

2. Ein leichter Restschmerz ist ein guter Atemstimulus und reduziert somit die Gefahr der gefürchteten Atemdepression.

Ein besserer Arzt-Patienten-Kontakt ist kaum vorstellbar: In Anwesenheit des Patienten bekämpft und eliminiert der Arzt den Schmerz – jeder Patient ist dafür dankbar. Der Arzt-Patienten-Kontakt wird weiter verbessert durch der Situation angepassten körperlichen Kontakt zum Patienten (Halten der Hand, Streicheln der Schulter). Der Patient fühlt sich ernst genommen und vor allem als Mensch wahrgenommen. Der Zeitaufwand für die Opiattitration beträgt gerade einmal 10–20 Minuten. 

Wieviel Opiat ist erforderlich?

Unserer Erfahrung nach liegt die intra­venöse Titrationsdosis (also die Menge, die benötigt wird, um den Schmerz des Patienten bis auf einen VAS-Wert zwischen 3 und 5 zu reduzieren) bei maximal 2 mg Hydromorphon (also dem Inhalt einer Hydromorphon-Ampulle mit 2 mg/1 ml).

Der Schmerz ist wieder erträglich. Was nun?

Anhand der intravenös applizierten Menge von Hydromorphon wird die Dosis in eine angepasste orale Opiat-Dosis umgerechnet. Das soll an einem Beispiel dargestellt werden: Angenommen, es wurden 9 ml Lösung = 1,8 mg Hydromorphon intravenös benötigt, um den Schmerz auf einen VAS-Wert ≤ 5 zu senken. Zur Berechnung der oralen Äquivalenzdosis benötigen wir den opiatspezifischen Umrechnungsfaktor, der in schmerztherapeutischen Lehrbüchern nachgeschlagen werden kann; dieser beträgt für Hydromorphon etwa 2 (es finden sich je nach Referenzwerk etwas divergierende Angaben zwischen 2 und 3). Also entspricht die gegebene intravenöse Dosis einer oralen Dosis von 3,6 mg Hydromorphon. Bei einer Wirkdauer des Hydromorphons von etwa vier Stunden ergibt sich somit pro 24 Stunden ein theo­retischer Opoid(mehr)bedarf von 6 x 3,6 mg = 21,6 mg Hydromorphon oral. Aus Sicherheitsgründen sollten zur Dosis­anpassung nur etwa 75% dieser errechneten oralen Zusatzdosis verordnet werden, also in unserem Beispiel 16 mg Hydromorphon oral pro Tag, aufgeteilt in 2–3 Tagesdosen (z. B. 2 x 8 mg retardiertes Hydromorphon per os).

Belastungsabhängiger Schmerz, Bedarfsmedikation

Trotz der titrationsangepassten Opio­id-Neueinstellung (= schmerztherapeutische Basismedikation), die zu einer ausreichenden Schmerzreduktion in Ruhe führt, können körperliche Aktivitäten, u. U. schon das Aufstehen zu den Mahlzeiten und der Gang zur Toilette, nach wie vor zu starken Schmerzen führen. Daher benötigen Tumorpatienten zusätzlich zur Basismedikation eine Bedarfsmedikation. Diese sollte ca. 1/6 der Gesamt-Tages-Opioiddosis betragen. In unserem Beispiel wäre dies 16 : 6 = 2,7 mg Hydromorphon oral bei Bedarf (z. B. eine Ta­blette Hydromorphon 2,6 mg). Die Einnahme sollte, wenn möglich, 20 bis 30 Minuten vor der Belastung erfolgen. 

Belastungsabhängiger Schmerz und Durchbruchschmerz

Wichtig ist die Unterscheidung des belastungsabhängigen Schmerzes vom Durchbruchschmerz. Den belastungsabhängigen Schmerz löst der Patient durch Belastung selbst aus, z. B. durch den Gang zur Toilette. Der oftmals sehr heftige Durchbruchschmerz kommt demgegenüber sozusagen aus heiterem Himmel, hält meist etwa 5–30 Minuten an und flaut dann genauso schnell wieder ab. Zur Therapie von Durchbruchschmerzen ist das schnell und kurz wirkende Opioid Fentanyl als Nasenspray oder Bukkal-Tablette besonders geeignet (Abb. 2)

Abb. 2: Konzept der Schmerzbehandlung. Nach der Opiattitration wird die indizierte Opioid-Menge auf den Tagesbedarf in retardierten Opioiden umgerechnet (Basismedikation). Die Bedarfsmedikation sollte ca. 1/6 des Opioid-Tagesbedarfs in Form von nicht-retardierten Opioiden betragen. Für den unvorhersehbaren Durchbruchschmerz stehen die ultraschnell wirksamen, nicht retardierten Fentanyle zur Verfügung.

Nicht zu verwechseln ist der Durchbruchschmerz mit einem End-of-Dose-Phänomen des Medikaments, da die Halbwertzeit des jeweiligen Opioids nicht mit der Schwellendosis zur Schmerztherapie jedes einzelnen Patienten übereinstimmt. Neuere langwirkende Opioide wie Hydromorphon oder Oxycodon als einmalige Gabe täglich können dieses Phänomen deutlich reduzieren und oft einen fälschlich diagnostizierten Durchbruchschmerz als End-of-Dose-Phänomen demaskieren.

Koanalgetika

Zur Unterstützung der Schmerztherapie können sogenannte Koanalgetika begleitend zur Opioidtherapie gegeben werden. Sie sind dann indiziert, wenn mit Opioiden allein keine zufriedenstellende Schmerzreduktion erzielt werden kann, oder um die Menge an Opioiden und damit die Opioid-assoziierten Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Obstipation zu reduzieren. Zu den Koanalgetika gehören Antidepressiva, Antikonvulsiva, Steroide, Bisphoshonate und Benzodiazepine (Abb. 3).

Abb. 3: Überblick der Koanalgetika und deren Einsatzgebiete in der Schmerztherapie

Antidepressiva wie Amitriptylin sind zugelassen zur Therapie neuropathischer Schmerzen, haben allerdings eine hohe Rate an dosisabhängigen Nebenwirkungen. Aufgrund des Nebenwirkungsprofiles sollten bei schwachen älteren Patienten nur geringe Dosierungen von 10–25 mg pro Tag verwendet werden. Auch in diesem Bereich kommt es zu einem synergistischen Effekt mit der Schmerztherapie. 

Antiepileptika wie Gabapentin und Pregabalin sind ebenfalls zur Therapie neuropathischer Schmerzen zugelassen und werden hier eingesetzt. Auch hier ist zu einer vorsichtigen Dosissteigerung zu.

raten, beginnend z. B. bei Gabapentin mit 3 x 100 mg/d oder bei Pregabalin mit 2 x 25 mg/d.

Bei einer Kombinationstherapie mit Opioiden, Antikonvulsiva und Antidepressiva hat man es mit drei Medikamenten zu tun, die auch im zentralen Nervensystem zu erheblichen unerwünschten Wirkungen führen können. Es empfiehlt sich, mit dem Opioid zu beginnen und sukzessive Antiepileptika oder Antidepressiva dazuzugeben.

Steroide nehmen einen wichtigen Platz in der Palliativbehandlung von Patienten ein. Sie wirken leistungssteigernd, appetitanregend und anti­emetisch, sodass sich der Patient alleine durch Gabe von Steroiden besser fühlen und leistungsstärker werden kann. Bei Kapselspannungs-Schmerz reduziert Kortison die Kapselspannung und führt zu einer deutlichen Reduktion des Schmerzes.

Durch ihre abschwellende Wirkung kommt es bei Lymphadenopathien gerade im Bereich des kleinen Beckens, der Leiste und der Achselhöhle durch die Gabe von Steroiden zu einer deutlichen Aufhebung der Lymphstauung. 

Bisphosphonate werden therapeutisch eingesetzt zur Behandlung von Knochenmetastasen. Sie wirken unter anderem dadurch analgetisch, dass sie die Osteoklasten inhibieren und die weitere Knochenmetastasierung reduzieren. Je nach Tumorart sollten leitliniengerecht nur bestimmte Bisphosphonate gegeben werden.

Auch bei Tumorpatienten ist nicht jeder Schmerz somatisch: Gerade weil die Situation für viele Patienten am Anfang der Behandlung so aussichtslos erscheint, spielt sich der Schmerz oft vor allem im Kopf ab. Benzodiazepine eignen sich zur Sedierung, zur Anxiolyse und helfen dem Patienten, kurzfristig ein wenig Distanz zur Erkrankung aufzubauen.

Literatur

1. Brausewein C, Remi C, Twycross R, Wilcock A (Hrsg.) Arzneimitteltherapie in der Palliativmedizin. 2. Auflage 2015, Urban und Fischer Verlag.

2. Forth W, Henschler D, Rummel W. Pharmakologie und Toxikologie. 11. Auflage 2013, Urban und Fischer Verlag.

3. Freye E. Opioide in der Medizin. 9. Auflage 2015, Pabst Science Publishers.

4. Handwerker HO, Schaible HG. Neuro-und Sinnesphysiologie. 16. Auflage 2006. Schmidt Verlag.

5. Horleman J et al. Tumorschmerzleitlinie der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin. Version 2.0, 2014 (http://www.stk-ev.de/praxisleitlinien/tumorschmerz).

Dr. Norbert Schürmann (Foto)
Leiter Department für Palliativmedizin und Schmerztherapie
Dr. Thomas Ziegenfuß
Chefarzt der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

Niederrheinisches Zentrum für Schmerz- und Palliativtherapie
St.-Josef Krankenhaus Moers
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