Multiples Myelom

ASH 2016

Die wissenschaftliche Aktivität beim Multiplen Myelom ist ungebrochen, was sich zum Beispiel darin äußert, dass beikaum einer onkologischen Indikation in den letzten Jahren so viele Medikamente neu zugelassen wurden. Auch beim ASH-Kongress in San Diego im Dezember 2016 war das Myelom stark vertreten: Wir können hier nur eine Auswahlinteressanter Beiträge bringen.

 

Keine Intensivierung nach Transplantation

Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom werden bis zu einem Alter von 65 oder bei ausreichender körperlicher Fitness bis zu 70/75 Jahren nach der Induktionstherapie mit einer Hochdosis-Chemotherapie und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation behandelt. Michele Cavo, Bologna, stellte auf dem ASH-Kongress eine europä­ische Studie vor, in der eine Therapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) mit der autologen Stammzelltransplantation verglichen wurde. Die autologe Blutstammzelltransplantation war bezüglich Ansprechen und progressionsfreiem Überleben der VMP-Therapie überlegen [4].
Nach Transplantation kann mit einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid behandelt werden. Die Vorteile sind durch mehrere große Studien belegt – in San Diego wurden diese durch die Ergebnisse der britischen Phase-III-Studie Myeloma XI [5], in der Lenalidomid das Risiko für Progression oder Tod sowohl bei transplantierten als auch bei nicht transplantierten Patienten um mehr als die Hälfte reduzieren konnte, bestätigt.
Den Nutzen einer Konsolidierung vor Erhaltungstherapie prüfte eine US-amerikanische Studiengruppe in der STaMINA-Studie (Stem Cell Transplantation for Multiple Myeloma Incorporat­ing Novel Agents) [6], in der 750 Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom in drei Studienarme randomisiert wurden: Die Patienten durften maximal 70 Jahre alt sein und vor höchstens zwölf Monaten mit der Therapie begonnen haben. Die Randomisierung erfolgte vor einer Hochdosistherapie mit 200 mg/m2 Melphalan und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation. Im Anschluss an die Blutstammzelltransplantation wurde entweder mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder vorher entweder mit einer zweiten autologen Stammzelltransplantation oder vier Zyklen einer Kombination aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (RVD) behandelt. Die Lenalidomid-Erhaltung erfolgte über minimal drei Jahre oder bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben 38 Monate nach Randomisierung. Hier ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Armen, wie Edward Stadtmauer, Philadelphia, in der Late-Breaking Abstracts-Sitzung in San Diego berichtete: 52,2% nach alleiniger Erhaltungs­therapie, 56,5% nach zweiter Transplantation und 56,7% nach Konsolidierung mit RVD. Ähnlich verhielt es sich beim Gesamtüberleben mit Raten von 83,4%, 82% und 85,7% für die drei Arme. Patienten mit Hochrisiko-Myelom zeigten insgesamt schlechtere Ergebnisse als solche mit Standardrisiko, aber auch hier war kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen erkennbar.
In der Ära der Immunmodulatoren und Proteasominhibitoren – in der Initialtherapie dieser Patienten wurden zu mehr als 90% mindestens eine dieser Substanzklassen, zu mehr als 50% beide gegeben – und der verlängerten Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (deren Nutzen durch randomisierte Studien gesichert ist) bringt eine Konsolidierung post transplantationem entweder mit einer zweiten Transplantation oder mit einer Kombination der wirksamsten Medikamente also keinen Zusatznutzen, so Stadtmauers Fazit. Er empfiehlt zukünftig einen Vergleich der neuen Substanzen mit autologer Blutstammzelltransplantation und nachfolgender Lenalidomid-Erhaltungstherapie.

Primärtherapie ohne Transplantation

 

Rd kontinuierlich punktet weiter

Bei nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Mye­lom ist die kontinuierliche Therapie mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) der zeitlich auf 18 Monate begrenzten Rd-Behandlung ebenso wie dem älteren Regime aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) überlegen. Dies zeigte eine der größten internationalen Myelom-Studien, die First-Studie mit insgesamt 1.623 Teilnehmern [7]. In San Diego präsentierte Thierry Facon, Lille, deren finale Ergebnisse ([8], Tab. 1):
Dabei konnte die kontinuierliche Rd-Gabe sowohl gegenüber MPT als auch gegenüber dem auf 18 Monate begrenzten Rd das Risiko für Progression oder Tod um rund 30% reduzieren (HR 0,69 bzw. 0,70). Bezüglich Gesamtüberleben war der Unterschied zwischen kontinuierlichem Rd und MPT signifikant (HR 0,78; p = 0,00234), gegenüber der begrenzten Rd-Therapie war kein Unterschied erkennbar. Grund dafür kann sein, dass die meisten Patienten nach einer Progression weitere Therapien erhielten, mehr als die Hälfte von ihnen auf der Basis von Bortezomib. Die kontinuierliche Gabe von Rd bleibt damit ein Therapiestandard bei nicht transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom, so Facon.

Tab. 1: Ergebnisse der finalen Auswertung der First-Studie. 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall,

Rezidiviertes/refraktäres Myelom

Ixazomib besonders wirksam bei c-MYC-Expression

Der orale Proteasominhibitor Ixazomib ist in Kombination mit Rd zur Therapie von Patienten mit vorbehandeltem Multiplem Myelom zugelassen. Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie TORMALINE-MM1, in der die Dreierkombination gegenüber der alleinigen Rd-Therapie bei nur geringer zusätzlicher Toxizität das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern konnte (HR 0,74; [9]). Eine Subgruppenanalyse hatte gezeigt, dass Patienten mit mehr als einer Vortherapie tendenziell stärker von der Zugabe von Ixazomib profitierten als jene mit nur einer Vorbehandlung. Ein möglicher Grund dafür scheint eine Anreicherung von Patienten mit ungünstiger Tumorgenetik zu sein, wie Allesandra di Bacco, Cambridge, Massachusetts, beim ASH-Kongress berichtete [10]:
Für 427 der insgesamt 722 Patienten (59%) standen Daten zur Expression von c-MYC in den Myelomzellen zur Verfügung. Die c-MYC-Expression wirkte sich zwar nicht auf das progressionsfreie Überleben in den beiden Therapiearmen aus, schien aber stark die Wirkung der Ixazomib-Zugabe zu beeinflussen: Bei Patienten mit hoher Expression (oberhalb des Medianwerts) war die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens hochsignifikant (HR 0,41; p = 0,00011), während bei Patienten mit niedriger Expression kein Effekt zu sehen war. Dieser Effekt war sowohl bei Patienten mit einer Vortherapie (Abb. 1A und B) als auch bei denen mit zwei oder drei Vortherapien zu erkennen (Abb. 1C und D). Bei letzteren schien die Wirkung noch stärker zu sein (HR 0,36 gegenüber HR 0,48 bei einer Vortherapie), in dieser Subgruppe war der Anteil an Tumoren mit c-MYC-Expression ebenfalls höher. Dass bei Patienten mit mehr als einer Vortherapie auch bei niedriger c-MYC-Expression ein Trend zu einem Vorteil der Ixazomib-Zugabe erkennbar ist (Abb. 1D), lässt vermuten, dass in weiter fortgeschrittenen Stadien weitere genetische Veränderungen zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber dem Proteasominhibitor beitragen, so di Bacco.

POLLUX und CASTOR: Besonders tiefe Remissionen

Die Zugabe des CD38-Antikörpers Daratumumab zu den Standardtherapien aus sowohl Lenalidomid und Dexamethason als auch Bortezomib und Dexamethason hat in den beiden Phase-III-Studien POLLUX und CASTOR das progressionsfreie Überleben von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom signifikant verbessert [11, 12]. Dass diese Überlegenheit des Antikörper-Arms sich auch in Subgruppen (unabhängig von der Zahl der Vor­therapien, von einer vorherigen Behandlung mit Lenalidomid, von einer Refraktärität gegenüber vorangegangenen Therapien) zeigt, konnte Philippe Moreau, Nantes, in San Diego demonstrieren [13]. Ähnliches konnte Maria-Victoria Mateos, Salamanca, bezüglich der vorangegangene Therapien und zytogenetische Risikogruppen für die CASTOR-Studie zeigen [14].
In einer gepoolten Analyse beider Studien wurde bei einem Teil der Patienten nach Erreichen einer kompletten Remission sowie drei und sechs Monate danach (POLLUX) bzw. sechs und zwölf Monate danach (CASTOR) die minimale Resterkrankung (MRD) mittels Quantifizierung des Gens für den B-Zell-Rezeptor mit einer Empfindlichkeit von 10-4, 10-5 und 10-6 bestimmt, so Hervé Avet-Loiseau, Toulouse [15]. MRD-negative Patienten hatten in beiden Studien hohe progressionsfreie Überlebensraten unabhängig davon, in welchen Behandlungsarm sie randomisiert waren. In den Daratumumab-Armen war aber bei allen drei Empfindlichkeitsstufen der Anteil der Patienten, die die entsprechende MRD-Negativität erreicht hatten, nach median 13,5 Monaten (POLLUX) bzw. 7,4 Monaten (CASTOR) um mehr als das Dreifache höher als im Kontrollarm (Tab. 2).

Abb. 1: TOURMALINE-MM1: Progressionsfreies Überleben unter IRd versus Placebo-Rd in Abhängigkeit von der c-MYC-Expression und der Anzahl der Vortherapien. A, B: Patienten mit einer Vortherapie; C, D: Patienten mit zwei bis drei Vortherapien. Nach [10]. Bildquelle: Autor
Tab. 2: Raten an MRD-Negativität in POLLUX und CASTOR. D: Daratumumab, R: Lenalidomid, d: niedrig dosiertes Dexamethason, V: Bortezomib, OR: Odds Ratio. Nach [15]. Quelle: Autor


Smouldering Myeloma: Hochrisiko-Patienten behandeln?

Frühstadien des Multiplen Myeloms wie das smouldering multiple myeloma (SMM) sind in den letzten Jahren verstärkt in den klinischen Fokus gerückt. Das Progressionsrisiko beim smouldering multiple myeloma liegt bei etwa 10% pro Jahr. Abzugrenzen sind Hochrisiko-SMM-Patienten, bei denen mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 80% das SMM innerhalb der nächsten zwei Jahre in ein symptomatisches MM übergeht. In einer früheren spanischen Studie hatte eine Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) bei Hochrisiko-SMM-Patienten nicht nur das Progressionsrisiko reduziert, sondern auch das Überleben signifikant verlängert [1]. Da der SLAMF7-Antikörper Elotuzumab in der rezidivierten/refraktären Situation die Wirkung von Rd signifikant verstärkt, wurden in einer US-amerikanischen Phase-II-Studie 63 Patienten, die nach den aktuell gültigen Kriterien [2] an einem Hochrisiko-smouldering multiple myeloma litten, mit einer Dreierkombination aus Elotuzumab und Rd behandelt [3].
Die Behandlung war sehr gut verträglich, so Irene Ghobrial, Boston, und mit einer Ansprechrate von 82,6% (komplette, sehr gute partielle und partielle Remissionen) bei 23 Patienten, die mit mindestens neun Zyklen therapiert wurden, sehr wirksam; rechnete man minimale Remissionen hinzu, so lag die Ansprechrate bei 100%. Die Etablierung dieser Therapie in der klinischen Praxis erfordert eine längere Nachbeobachtung sowie weitere, kontrollierte Studien. Ebenso sollte die Evaluation der Ergebnisse im Vergleich mit der spanischen Studie erfolgen. Hier betrugen die Ansprechrate auf die Induktionstherapie mit Rd 79%. Zu beachten ist, dass in der spanischen Studie die neuen Kriterien für Hochrisiko-SMM noch nicht angewendet wurden, sodass ein Vergleich der Patientenkollektive schwierig ist.



Die MRD-Bestimmung, die bei anderen hämatologischen Neoplasien wie der chronischen myeloischen oder der akuten lymphatischen Leukämie bereits routinemäßig erfolgt und zur Therapiesteuerung dient, wurde hier erstmals in zwei großen Phase-III-Studien beim Multiplen Myelom eingesetzt. Dass Daratumumab den Anteil von Patienten mit MRD-Negativität unabhängig von der Standardtherapie, mit der es kombiniert wurde, mehr als verdreifachte, ist von großer Bedeutung: Die langfristige Prognose beim Multiplen Myelom ist umso besser, je tiefer die mit einer Therapie erreichte Remission ausfällt. Da die MRD-Negativität in diesen Studien das Progressionsrisiko erheblich verringerte, ist damit zu rechnen, so Avet-Loiseau, dass sich dies auch positiv auf die Überlebensraten auswirken wird.
Derzeit wird Daratumumab in einer subkutanen Darreichungsform erprobt. In einer Phase-I-Studie zeigten sich neben einer guten Verträglichkeit Serumkonzentrationen, die mit denen bei in­travenöser Gabe vergleichbar waren [16], so Saad Usmani, Charlotte. Insbesondere gab es bei einer deutlich kürzeren Behandlungsdauer pro Anwendung weniger Infusionsreaktionen und nach den vorläufigen Ergebnissen bei bisher
41 Pa­tienten ein ähnlich gutes Ansprechen. Für die Phase II der Studie wurde eine Fixdosis von 1.800 mg Daratumumab s. c. ausgewählt.

BCL-2-Inhibitor wird auch beim Myelom getestet

Das Überleben von Myelomzellen wird unter anderem durch das antiapoptotische BCL-2-Protein gefördert. Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax, der soeben zur Therapie bestimmter Formen der chronischen lymphatischen Leukämie zugelassen wurde, bietet sich daher zur Testung bei Patienten mit fortgeschrittenem Multiplem Myelom an. In einer Phase-Ib-Studie, die Philippe Moreau, Nantes, beim ASH-Kongress vorstellte [17], wurde Venetoclax bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multi­plem Myelom in steigenden Dosierungen mit Bortezomib und Dexamethason kombiniert. Mit einer Ansprechrate von insgesamt 68% bei 65 auswertbaren Patienten, darunter 40% mit mindestens sehr guten partiellen Remissionen (drei stringente und acht weitere komplette Remissionen, 15 sehr gute partielle Remissionen) zeigte die Kombination vielversprechende Aktivität. Bei Patienten, die nicht gegen Bortezomib refraktär waren und höchstens drei Vortherapien erhalten hatten, war die Ansprechrate mit 94% noch höher. Auf Grundlage dieser Ergebnisse erfolgt derzeit die Testung dieser Dreierkombination in einer Phase-III-Studie, an der auch einige deutsche Zentren beteiligt sind, randomisiert gegen Bortezomib und Dexamethason alleine [18].

Literatur
1. Mateos MV et al. N Engl J Med 2013; 369: 438-47.
2. Rajkumar V et al. Lancet Oncol 2014; 15: e538-48.
3. Ghobrial IM et al. ASH 2016, Abstract #976.
4. Cavo M et al. ASH 2016, Abstract #673.
5. Jackson GJ et al. ASH 2016, Abstract #1143.
6. Stadtmauer EA et al. ASH 2016, Abstract #LBA-1.
7. Benboubker et al. N Engl J Med 2014; 371: 906-17.
8. Facon T et al. ASH 2016, Abstract #241.
9. Moreau P et al. N Engl J Med 2016; 374: 1621-34.
10. Di Bacco A et al. ASH 2016, Abstract #243.
11. Dimopoulos MA et al. N Engl J Med 2016; 375: 1319-31.
12. Palumbo A et al. N Engl J Med 2016; 375: 754-66.
13. Moreau P et al. ASH 2016, Abstract #489.
14. Mateos MV et al. ASH 2016, Abstract #1150.
15. Avet-Loiseau H et al. ASH 2016, Abstract #246.
16. Usmani SZ et al. Ash 2016, Abstract #1149.
17. Moreau P et al. ASH 2016, Abstract #975.
18. ClincalTrials NCT02755597.

Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt
Sektion Multiples Myelom,
Medizinische Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg
und Nationales Centrum für
Tumorerkrankungen Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg